Болезнь Альцгеймера с поздним началом — это изнурительное, прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которым страдают около 7 миллионов американцев, и эта цифра, как ожидается, почти удвоится к 2050 году, согласно данным Ассоциации Альцгеймера. Хотя лекарств от этой болезни нет, раннее выявление и лечение могут сохранить функцию мозга на более длительный срок.

Исследование, проведенное учеными из Центра медицинских наук Техасского университета в Сан-Антонио (UT Health San Antonio), опубликованное в журнале Molecular Neurodegeneration , обнаружило специфический кодирующий белок транскрипт, который может способствовать риску болезни Альцгеймера среди всех генетических типов аполипопротеина E (APOE).

Понимание APOE и его вариантов

У всех людей в генетическом составе есть белок APOE, и основными формами, называемыми аллелями, являются ε2, ε3 или ε4. Каждый человек наследует два аллеля APOE — по одному от каждого родителя — что приводит к одной из шести комбинаций. APOE ε3 является наиболее распространенным и рассматривается как нейтральный, а APOE ε2, как полагают, обеспечивает некоторую защиту от болезни Альцгеймера. Наличие одного или двух аллелей APOE ε4 связано с более высоким риском болезни Альцгеймера. Однако наличие APOE ε4 не означает, что у человека разовьется болезнь Альцгеймера, и это побудило исследователей изучить другие генетические факторы .

«Несмотря на более чем три десятилетия целенаправленных исследований, точный механизм, посредством которого аллель APOE ε4 повышает риск болезни Альцгеймера и связанных с ней деменций, остается неясным. Сложная регуляция экспрессии гена APOE в различных системах организма, органах, тканях и типах клеток , как полагают, имеет решающее значение для понимания его многогранной роли в хронических заболеваниях человека, включая деменцию», — сказал соисследователь Агустин Руис, доктор медицинских наук, доктор философии, профессор и директор Биологической базовой лаборатории в Институте болезни Альцгеймера и нейродегенеративных заболеваний Гленна Биггса и кафедры Пэта В. Орма по болезни Альцгеймера и нейрогенеративным заболеваниям в Медицинском центре Техасского университета в Сан-Антонио.

Выводы из различных исследований мозга
Недавние крупномасштабные генетические исследования выявили варианты в регионе APOE, которые могут быть связаны с повышенным риском болезни Альцгеймера. Тем не менее, задача по-прежнему заключалась в том, чтобы выяснить, на какие элементы APOE эти варианты влияют в мозге.

Исследовательская группа Ма проанализировала пять наборов данных из более чем 1000 посмертных человеческих мозгов европейского и африканского происхождения. Они сосредоточились на трех областях мозга, в частности на префронтальной коре — важнейшем центре обучения, памяти и исполнительной функции.

Включение мозгов от разных предков имеет решающее значение, поскольку распространенность болезни Альцгеймера, ее прогрессирование и факторы риска могут различаться в разных популяциях. Изучение множественных предков помогает выявить факторы риска, характерные для определенных групп, или факторы, которые могут быть универсально применимы.

«Нам нужны данные о мозге других популяций, чтобы мы могли сравнить их с данными, которые у нас есть по европейцам. Надеемся, в будущем мы сможем получить данные по азиатам, латиноамериканцам и другим популяциям, чтобы получить более полное понимание. Но на данный момент у нас есть лучшее понимание некоторых факторов риска, общих для африканских и европейских предков», — сказал Ма.

Что такое транскрипты и однонуклеотидные полиморфизмы?
Гены, такие как APOE, производят информационную РНК, или мРНК, которая действует как инструкция, сообщающая клеткам, как производить белки. Изменения в мРНК или в том, насколько она экспрессируется, могут влиять на риск заболевания. Это исследование показало, что определенные варианты потенциально вызывают изменения в мРНК в мозге, которые увеличивают риск развития болезни Альцгеймера.

Транскрипт мРНК — это нуклеотидная последовательность, образованная в ходе альтернативного сплайсинга для создания белка. Изменения в том, как сегменты РНК объединяются, могут повлиять на то, как производится белок, или изменить его функцию. Исследовательская группа обнаружила, что нарушение регуляции определенного транскрипта APOE (jxn1.2.2) в префронтальной коре было особенно связано с риском болезни Альцгеймера. Эта связь коррелировала как в европейских, так и в африканских образцах мозга независимо от типа аллеля APOE (ε2, 3 или 4).

Полиморфизмы отдельных нуклеотидов обычно встречаются в ДНК человека и являются наиболее распространенной генетической вариацией. Они возникают, когда есть разница в одном нуклеотиде — самой базовой единице ДНК. Большинство этих вариаций безвредны, но некоторые могут влиять на функционирование генов. В исследовании два полиморфизма отдельных нуклеотидов (rs157580 и rs439401) считаются генетическими вариантами, вызывающими болезнь Альцгеймера, для воздействия на экспрессию транскрипта APOE jxn1.2.2, и их эффекты были одинаковыми в европейских и африканских образцах.

При сравнении с геномными базами данных эти полиморфизмы были связаны с бета-амилоидом и фосфорилированными белками тау — оба являются важными биомаркерами болезни Альцгеймера. У людей с болезнью Альцгеймера бета-амилоидные белки распадаются и слипаются, образуя бляшки между клетками мозга, в то время как тау-белки становятся нерегулируемыми, создавая клубки, которые блокируют транспорт питательных веществ и сигналов к нейронам, в конечном итоге вызывая их смерть.

«К счастью, данные показывают, что фактор риска, изменения экспрессии генов и полиморфизмы совпадают у представителей европейской и африканской расы. Это говорит о том, что эти факторы риска являются общими для обеих популяций. Это хорошие новости, потому что если мы разработаем лекарство, мы сможем потенциально использовать его для лечения обеих популяций», — сказал Ма.

Открытие открывает новые возможности для диагностики и лечения
Расширяя наше понимание генетических факторов риска за пределы APOE ε4, это исследование приближает нас к выявлению дополнительных биомаркеров и терапевтических мишеней для болезни Альцгеймера. Открытие транскрипта APOE jxn1.2.2 и его связь с риском болезни Альцгеймера в различных популяциях открывает многообещающий путь для разработки диагностических инструментов, которые могли бы обеспечить более раннее обнаружение и вмешательство. Понимание того, как эти генетические элементы влияют на прогрессирование заболевания, может проложить путь для инновационных методов лечения, которые затрагивают базовые механизмы, давая надежду на более эффективную профилактику и лечение болезни Альцгеймера.

«Это открытие не только расширяет наше понимание функции [APOE] в мозге, но и прокладывает путь для новых направлений исследований глубинных механизмов болезни Альцгеймера. Расшифровка физиологической роли этого транскрипта и его потенциального вклада в прогрессирование заболевания является актуальной задачей, которая открывает перспективы для разработки инновационных терапевтических стратегий», — сказал Руис.