Как химиотерапевтический препарат сорафениб вызывает атрофию мышц посредством ремоделирования клеток
Химиотерапевтические препараты часто используются для лечения рака. Они борются с ростом опухоли, но также имеют ряд нежелательных побочных эффектов. Одним из них является сильная атрофия мышц, известная как кахексия, вызванная химиотерапией. Это хроническое заболевание вызывает неконтролируемый распад жировой и мышечной ткани, а также потерю веса. Однако для улучшения стратегий лечения необходимо сначала понять молекулярную основу.
Вот тут-то и приходит на помощь доктор наук Арнаб Наяк, ученый из Института молекулярной и клеточной физиологии Ганноверской медицинской школы (MHH). С помощью своей исследовательской группы «Хроматин и SUMO Physiology» молекулярный биолог показал, что химиотерапевтический агент сорафениб активно ремоделирует клетки скелетных мышц и, таким образом, вызывает кахексию. Работа опубликована в журнале iScience .
Нарушается формирование и функция скелетных мышечных волокон
Сорафениб используется при печеночно-клеточной карциноме (ГЦК) и почечно-клеточной карциноме (ПКР) и др. Химиотерапевтический препарат относится к так называемым ингибиторам тирозинкиназы, которые атакуют химические мессенджеры, важные для развития опухоли.
Сорафениб воздействует на несколько ферментов, участвующих в росте клеток, а также на образование новых кровеносных сосудов, вызванное самой опухолью, которые опухоли используют для обеспечения своего снабжения кислородом и питательными веществами. В то же время сорафениб вмешивается в эпигенетическую регуляцию в мышечно-специфических генах. «Эпигенетика» описывает механизмы, которые влияют не на сами гены, а на их активность.
Таким образом, эпигенетические процессы контролируют, какие гены включаются или выключаются, и, следовательно, также влияют на то, возникнет ли болезнь и когда она возникнет. Посредством эпигенетических механизмов клетки реагируют на воздействия окружающей среды, среди прочего.
В случае сорафениба исследователи обнаружили необычный молекулярный механизм в транскрипции, то есть в считывании участков ДНК, относящихся к мышечным волокнам, и их переносе в соответствующую схему.
В случае сорафениба исследователи обнаружили необычный молекулярный механизм в транскрипции, т. е. в считывании участков ДНК, относящихся к мышечным волокнам, и их переносе в соответствующую схему. Это приводит к нарушению развития волокон скелетных мышц.
Основа для терапевтической тонкой настройки
Исследователи также изучили препараты нилотиниб и иматиниб, которые относятся к одному классу химиотерапевтических средств. Нилотиниб используется, в частности, при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ), тогда как иматиниб используется для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и желудочно-кишечных стромальных опухолей (ГИСО).
«Интересно, что эти два ингибитора тирозинкиназы не показали аналогичного эффекта на функцию мышечных клеток», — говорит доктор Наяк. По словам биолога клеток, критическая оценка химиотерапевтических средств, предназначенных для лечения рака, с точки зрения их воздействия на мышечную физиологию является ключом к разработке более эффективных методов лечения.
«Подробные результаты нашего исследования обеспечивают основу и основу для подобных будущих исследований по точной настройке химиотерапевтического лечения. Правильный выбор препаратов с минимальными побочными эффектами или потенциально вредными эффектами, которые можно нейтрализовать, возможен только при наличии знаний о базовых затронутых сигнальных путях.
Поэтому последствия этих результатов для разработки сбалансированной комбинированной терапии для затронутых лиц с целью улучшения лечения имеют непосредственное значение. Тем не менее, сорафениб в настоящее время является одним из лучших терапевтических средств для лечения ГЦК и ПКР.
«Однако наши результаты могут помочь разработать новые терапевтические схемы, позволяющие минимизировать кахексию, вызванную химиотерапией», — говорит доктор Наяк.