Эстроген блокирует ферроптоз, что позволяет лучше понять различия в риске заболеваний почек в зависимости от пола.
Острое повреждение почек встречается часто и по-прежнему представляет собой серьезную клиническую проблему из-за отсутствия целенаправленной терапии.
На протяжении десятилетий врачи наблюдали, что женщины менее подвержены острой почечной недостаточности, чем мужчины. Это открытие не ново; более того, оно было отмечено ещё в 1940 году и подтверждено эпидемиологическими исследованиями . Однако до сих пор истинная причина этого явления остаётся загадкой.
В статье , опубликованной в журнале Nature , ученые медицинского факультета Мангеймского университета Гейдельберга предложили принципиально новое объяснение этого явления.
В исследовании они сосредоточились на женском половом гормоне эстрогене и процессе ферроптоза – железозависимой форме регулируемой клеточной смерти . Они обнаружили, что эстроген блокирует ферроптоз, объясняя, как защитное действие на почки теряется при менопаузе, когда снижается выработка половых гормонов. Интересно, что эстроген, и особенно его гидроксилированные производные, такие как 2-гидроксиэстрадиол, являются ключевыми медиаторами сложного защитного механизма, реализуемого как геномными, так и негеномными механизмами.
Примечательно, что эстроген сам по себе действует как защитный препарат от ферроптоза. Кроме того, связываясь со своим рецептором, эстроген активирует различные биологические системы, которые можно рассматривать как защитные механизмы против ферроптоза, включая регуляцию гидроперсульфидов, которые действуют как акцепторы радикалов, сдерживая ферроптоз. Взаимодействие с эстрогеновыми рецепторами также противодействует изменению эфирных липидов — важных компонентов клеточной мембраны, тем самым также подавляя ферроптоз.
Эти наблюдения являются ключевыми выводами, объясняющими различия в рисках заболеваний почек у мужчин и женщин, и служат интересной отправной точкой для новых терапевтических подходов. Но это ещё не всё: ферроптоз также играет ключевую роль во многих различных заболеваниях.
«Наши результаты могут иметь значение далеко за пределами изучения почек, даже для исследований рака. Эти результаты позволяют ферроптозу стать одним из факторов, влияющих на гендерные различия в таких состояниях, как инфаркты и инсульты, от которых женщины, как правило, более защищены, чем мужчины, и даже на известную более высокую продолжительность жизни женщин», — объясняет профессор Андреас Линкерманн, директор 5-й медицинской клиники Университетского медицинского центра Мангейма и последний автор публикации.
Потенциальные последствия этой работы для других заболеваний и в других контекстах на данном этапе оценить сложно. Возможно, также потребуется рассмотреть этические вопросы. Например, в контексте трансплантологии может возникнуть вопрос о том, являются ли органы от женщин-доноров (до наступления менопаузы) «более ценными», чем органы от мужчин-доноров, поскольку они менее подвержены хирургическому вмешательству при трансплантации органов.
«Значение ферроптоза фактически открывает совершенно новую область исследований», — заключает Андреас Линкерманн.
Том Ванден Берге, мировой эксперт в этой области, также признал огромное значение открытий нефрологов и ученых из Мангейма, проводящих исследования в Гейдельбергском университете.
В статье Ванден Берге «Новости и мнения», опубликованной в том же номере журнала Nature под заголовком «Эстроген защищает от повреждения почек, вызванного гибелью клеток, зависящей от железа», он пишет: «Эта работа представляет собой важную веху в нашем понимании половых различий при острой почечной недостаточности и расширяет физиологическую значимость ферроптоза за пределы рака и нейродегенерации».
«Важно, что эти результаты могут помочь объяснить повышенную уязвимость к острому повреждению почек у женщин в постменопаузе и обеспечить рациональную основу для изучения эстрогеновых метаболитов или ингибиторов ферроптоза в качестве терапевтических средств. Поскольку ферроптоз набирает популярность как объединяющий механизм повреждения тканей, это исследование подчёркивает важность пола как биологической переменной в его регуляции».