Неизвестные механизмы действия известных препаратов: высокопроизводительный скрининг выявляет потенциальные побочные эффекты и дополнительные способы применения
Исследователи из Базельского университета могут параллельно тестировать воздействие более 1500 активных веществ на метаболизм клеток. Их анализ также привел к открытию ранее неизвестных механизмов для известных лекарств. Этот подход может помочь ученым лучше предсказывать побочные эффекты и находить дополнительные применения для коммерчески доступных фармацевтических препаратов.
Как активные вещества изменяют метаболические процессы в клетках? Ответ на этот вопрос дал бы ценные подсказки для разработки новых лекарств. Однако исследование таких способов действия для целой библиотеки соединений в прошлом было бы очень ресурсоемким.
Исследователи кафедры биомедицины Базельского университета только что представили метод тестирования метаболических эффектов тысяч активных веществ одновременно. Результаты этого метода, известного как высокопроизводительная метаболомика, они опубликовали в журнале Nature Biotechnology .
Прогнозирование побочных эффектов и взаимодействий
«Когда мы лучше понимаем, как именно активные вещества вмешиваются в клеточный метаболизм, разработка лекарств может быть ускорена», — объясняет профессор Маттиа Зампьери. «Наш метод обеспечивает дополнительную характеристику веществ, из которой мы можем сделать вывод о возможных побочных эффектах или взаимодействии с другими лекарствами».
Исследователи под руководством доктора Лоренца Шукнехта, ведущего автора исследования, выращивали клетки в тысячах маленьких лунок в планшетах для клеточной культуры. Затем они обрабатывали клетки в каждой лунке одним из более чем 1500 веществ из библиотеки соединений и использовали метод, называемый масс-спектрометрией, для измерения того, как тысячи маленьких биомолекул внутри клеток (известных как метаболиты) изменяются при обработке.
Это позволило исследовательской группе собрать данные об изменениях более 2000 метаболических продуктов в клетках для каждого активного соединения. Затем они сравнили эти изменения с изменениями, полученными из необработанных клеток с помощью компьютерного анализа. Это привело к обзору эффектов на метаболизм клеток каждого активного вещества, что дало им очень точную картину его соответствующего способа действия.
Новые приложения для проверенных лекарств
«Коммерчески доступные препараты могут влиять на метаболизм клеток гораздо сильнее, чем мы себе представляли», — говорит Зампьери, подводя итоги экспериментов.
Особого внимания заслуживают ранее неизвестные механизмы действия распространенных лекарств. Например, команда обнаружила, что тиратрикол, препарат для лечения редкого заболевания, связанного с функцией щитовидной железы, помимо своего основного механизма действия также влияет на выработку определенных нуклеотидов, строительных блоков для синтеза ДНК.
«Таким образом, этот препарат потенциально может стать хорошим кандидатом для новой области применения: модуляции биосинтеза нуклеотидов и, следовательно, его можно использовать, например, в терапии рака для подавления роста опухолей», — говорит Шукнехт.
Всеобъемлющие данные, полученные с помощью таких высокопроизводительных методов, могут помочь в обучении искусственного интеллекта для разработки новых лекарств. «Наша долгосрочная цель — сопоставить метаболические профили заболевания, характерные для конкретного пациента, с режимом метаболического вмешательства тысяч соединений-кандидатов, чтобы найти лучшее лекарство, способное обратить вспять молекулярные изменения, вызванные болезнью», — говорит Зампьери.
Чтобы приблизиться к этому видению, важно не только понимать действие веществ на обмен веществ, подчеркивает фармаколог.
Не менее важно, как организм человека перерабатывает активные вещества и, таким образом, как он изменяет их действие. Поэтому ученые проводят дальнейшие исследования, чтобы более подробно изучить взаимодействие между организмом и активными веществами.