Коктейль из трех препаратов демонстрирует потенциал для усиления эффективности терапии рака CAR-T
Результаты доклинических исследований, проведенных в Центре комплексного изучения рака имени Линбергера при Университете Северной Каролины, выявили коктейль из трех различных препаратов, которые можно использовать для создания более надежных иммунных CAR-T (химерных антигенных рецепторов-T-клеток) для борьбы с раком. Это открытие может оказать значительное влияние на улучшение производства CAR-T-клеток для клинического использования.
Иммунотерапия CAR-T-клетками включает сбор Т-клеток иммунной системы у пациента и их генетическую перестройку в лаборатории для распознавания мишеней на поверхности раковых клеток при их реинфузии пациентам. Пациенты, прошедшие лечение определенными типами CAR-T-клеток, могут иметь значительные ответы на свой рак, особенно когда перестроенные клетки содержат подмножество иммунных клеток, идентифицированных как стволовые клетки Т-памяти (T SCM ).
Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Immunology.
«CAR-T-клетки, полученные в лаборатории для реинфузии, могут сильно отличаться от пациента к пациенту, а отсутствие определенных типов клеток в конечном продукте может значительно снизить способность этих клеток сохраняться в течение длительного времени», — сказал Джанпьетро Дотти, доктор медицины, профессор микробиологии и иммунологии в Медицинской школе UNC и соруководитель исследовательской программы иммунологии Lineberger UNC. «Наше исследование показывает, что добавление препаратов, которые мы идентифицировали в процессе реинжиниринга, позволяет сохранить критически важную подгруппу клеток, ответственную за долгосрочное сохранение».
Дотти и Ян Сюй, доктор философии, являются авторами-корреспондентами статьи. Фейфей Сун, доктор философии, научный сотрудник UNC Lineberger, является первым автором.
Исследователи, используя лабораторные и мышиные эксперименты, идентифицировали несколько ферментов, называемых киназами (ITK, ADCK3, MAP3K4 и CDK13), которые участвуют в обогащении TSCM-подобных CAR-T-клеток. В частности, было обнаружено, что ADCK3 и MAP3K4 являются потенциальными новыми мишенями в T-клетках, что предполагает, что дальнейшее изучение их функций и сигнальных путей может раскрыть понимание того, как T-клетки дифференцируются (изменяются) для выполнения важных иммунных функций.
Затем идентификация киназ позволила ученым провести сложный процесс скрининга для поиска препаратов, ингибирующих киназу, которые сохраняют клетки, подобные TSCM, в реконструированных CAR-T-клетках, полученных как от здоровых доноров, так и от пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).
Поскольку воздействие на один сигнальный путь часто запускает компенсаторные защитные механизмы в раковых клетках, исследователи полагают, что использование нескольких ингибиторов киназы , воздействующих на несколько неперекрывающихся путей, может потенциально обойти эту компенсацию и достичь большего обогащения TSCM в продуктах CAR-T-клеток, что повысит противоопухолевую активность.
Следователи оказались правы.
Одним из самых поразительных открытий стала неспособность одного ингибитора киназы увеличить частоту определенных TSCM-подобных CAR-T-клеток. В резком контрасте, коктейль из трех ингибиторов киназы последовательно увеличивал частоту TSCM-подобных CAR-T-клеток как у здоровых доноров, так и у пациентов с ХЛЛ, у которых были особенно дисфункциональные Т-клетки.
«Мы проверили нашу гипотезу на CLL, поскольку Т-клетки у этих пациентов на самом деле являются дисфункциональными клетками. Предлагаемая нами стратегия не предназначена для злокачественных новообразований, передающихся через кровь, а представляет собой общую концепцию, применимую к производству CAR-T-клеток для всех заболеваний», — сказал Дотти. «Наше исследование также помогает продемонстрировать преимущества фармакологических подходов над генетическими подходами для обогащения TSCM-подобных клеток, поскольку большинство генно-ориентированных терапий не доказали свою высокую эффективность в этой области».
Дотти и его коллеги заявили, что необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, как ингибиторы киназы активно управляют дифференциацией TSCM, прежде чем экспериментальный коктейль из лекарств можно будет изучить в клинических испытаниях. Но они считают, что их коктейль из ингибиторов киназы можно быстро интегрировать в производство других продуктов Т-клеток, таких как инфильтрирующие опухоль лимфоциты, которые также используются для борьбы с раком.