Геномный анализ выявил новый механизм, который стимулирует агрессивный рак костей, и потенциальный биомаркер
Остеосаркома — это тип агрессивного рака костей, который чаще всего поражает детей и молодых людей в возрасте от 10 до 20 лет в период быстрого роста костей. Хотя это встречается редко, это оказывает значительное влияние на молодых людей и их семьи, поскольку лечение может потребовать хирургического вмешательства или ампутации.
Рак также может распространяться на другие органы, чаще всего на легкие. Поскольку остеосаркома настолько сложна в геномном плане, было сложно определить, какие генетические мутации вызывают заболевание. В результате за последние 40 лет было мало достижений в области вариантов лечения.
Новое исследование, опубликованное в журнале Cell , раскрывает тайну того, что движет геномными перестройками, вызывающими агрессивное развитие и эволюцию опухолей остеосаркомы.
Проанализировав самую большую коллекцию данных по всему геному пациентов с остеосаркомой, исследователи выявили новый механизм мутации, называемый хромотрипсисом потери-транслокации-амплификации (LTA), который присутствует примерно в 50% случаев остеосаркомы высокой степени злокачественности.
Это открытие объясняет уникальную биологию, которая делает этот тип опухоли таким агрессивным, и высокие уровни геномной нестабильности, наблюдаемые в раковых клетках остеосаркомы. Исследование также представляет прогностический биомаркер — биологическую характеристику раковых клеток, которая может помочь предсказать исход для пациента — который может быть использован для прогнозирования вероятного течения заболевания.
Эта работа является результатом сотрудничества исследователей Европейского института биоинформатики EMBL (EMBL-EBI), Университетского колледжа Лондона (UCL), Королевской национальной ортопедической больницы и научно-исследовательской лаборатории Genomics England.
«Мы уже много лет знаем, что клетки остеосаркомы имеют одни из самых сложных геномов, наблюдаемых у раковых клеток человека , но мы не могли объяснить механизмы, лежащие в основе этого», — сказал Исидро Кортес-Сириано, руководитель группы EMBL-EBI и один из старших авторов исследования.
«Изучая генетические аномалии в различных областях каждой опухоли и используя новые технологии, которые позволяют нам считывать длинные участки ДНК, мы смогли понять, как хромосомы разрываются и перестраиваются, и как это влияет на прогрессирование остеосаркомы».
Крупномасштабный геномный анализ
В этом исследовании анализировались множественные регионы каждой опухоли остеосаркомы с использованием длинных последовательностей. Этот подход имел решающее значение для идентификации механизма хромотрипсиса LTA и открытия того, что хромосомы, перестроенные в раковых клетках, продолжают приобретать дополнительные аномалии по мере прогрессирования рака. Это помогает опухолям избегать лечения.
Исследователи также проанализировали данные секвенирования всего генома более 5300 опухолей различных типов рака. Благодаря этому более широкому анализу исследователи определили, что очень сложные хромосомные аномалии при различных видах рака возникают из-за того, что хромосомы, затронутые хромотрипсисом, крайне нестабильны.
Это открытие имеет важное значение для лечения различных типов рака, предполагая, что геномная нестабильность сложных хромосом, наблюдаемая при прогрессировании остеосаркомы, также актуальна и для других видов рака.
«Наш дополнительный анализ различных типов опухолей показал, что хромосомы, затронутые сложными геномными перестройками, также распространены и нестабильны при других видах рака», — сказал Хосе Эспехо Валле-Инклан, соавтор исследования и бывший научный сотрудник EMBL-EBI, в настоящее время руководитель группы в Центре рака поджелудочной железы Боттон-Шампалимо.
«Это оказывает огромное влияние на наше общее понимание развития рака, подчеркивая важность инвестирования в исследования, изучающие эти механизмы».
Объединенные усилия
В этом исследовании использовались данные проекта «100 000 геномов» — новаторского исследования, проведенного Genomics England и NHS England, в ходе которого были секвенированы целые геномы пациентов NHS, страдающих редкими заболеваниями или раком.
Анализируя геномные данные большой когорты пациентов с остеосаркомой, исследователи обнаружили распространенность LTA хромотрипсиса примерно в 50% как детских, так и взрослых высокозлокачественных остеосарком. Однако он очень редко встречается при других типах рака, что подчеркивает необходимость масштабного анализа редких видов рака для выявления отдельных мутаций, лежащих в основе их эволюции.
«Эти открытия в значительной степени способствуют улучшению нашего понимания того, что движет прогрессированием этого агрессивного типа рака костей и как он может развиваться у пациента», — сказал Грег Элгар, директор по исследованиям и разработкам в области секвенирования в Genomics England.
«Новые идеи со временем могут привести к лучшим вариантам лечения и результатам для пациентов за счет более целенаправленной помощи. Исследование показывает, чего можно достичь, когда академические круги, клиническая практика и NHS работают вместе и объединяют усилия по исследованиям и разработкам в этих трех направлениях».
Прогнозирование прогноза
Прогнозирование прогноза — вероятного течения заболевания — для пациентов с остеосаркомой остается важной неудовлетворенной потребностью. В рамках этого исследования группа также представила новый прогностический биомаркер остеосаркомы: потеря гетерозиготности (LOH). LOH возникает, когда теряется одна копия геномного региона. При остеосаркоме высокая степень LOH по всему геному предсказывает более низкую вероятность выживания.
«Этот биомаркер может помочь нам выявить пациентов, которым вряд ли принесет пользу лечение, которое может иметь очень неприятные последствия и которое пациентам трудно переносить», — сказала Эдриенн Фланаган, профессор UCL, консультант-гистопатолог в RNOH и один из старших авторов исследования.
«Это бесценно для предоставления пациентам более индивидуального лечения и помощи в избежании ненужных последствий токсичной терапии».