Раковые клетки подобны быстро растущим городам без городских планировщиков. Они быстро разрастаются, и при этом образующиеся опухоли потребляют больше энергии и других ресурсов, чем они могут получить из близлежащих кровеносных сосудов.

Вместо того, чтобы ограничивать свой рост более устойчивыми темпами, раковые клетки адаптируются, находя альтернативные способы сбора того, что им нужно. Одна из стратегий сбора, распространенная при панкреатической протоковой аденокарциноме (PDAC), заключается в том, что раковые клетки изменяют форму своих клеточных поверхностей, чтобы выхватить дополнительные питательные вещества из желеобразного вещества между клетками или внеклеточного матрикса.

Это клеточное искривление — процесс, называемый макропиноцитозом. Было показано, что его блокировка и прекращение поставок энергии и белковых строительных блоков значительно подавляет рост опухоли .

Хотя ученые раскрыли множество подробностей о функциональной значимости макропиноцитоза в PDAC, остается много загадок о том, как клетки PDAC контролируют гимнастику своей клеточной поверхности, сталкиваясь с недостатком необходимых питательных веществ.

Исследователи из онкологического центра NCI в Сэнфорд-Бернхэм-Пребис опубликовали 3 декабря 2024 года в журнале Nature Communications результаты , в которых описаны два недавно идентифицированных фермента, играющих роль в регуляции макропиноцитоза.

Доктор Козимо Комиссо, старший автор, исполняющий обязанности директора и заместитель директора онкологического центра института , и его коллеги провели высокопроизводительный скрининг, чтобы выявить участие атипичной протеинкиназы C (aPKC) дзета и йота.

«Мы посчитали, что киназы, вероятно, играют регуляторную роль, поэтому провели скрининг, чтобы сравнить активность 560 киназ, присутствующих в организме человека, в то время как клетки подвергались макропиноцитозу в условиях недостатка питательных веществ», — сказал Комиссо.

Глутамин, одна из 20 аминокислот, используемых для построения белков во всем организме, был ключевым питательным веществом, которое было исключено, поскольку PDAC зависит от глутамина гораздо больше, чем другие виды рака.

Следующий вопрос, который встал перед исследовательской группой, заключался в том, как aPKC zeta и iota влияют на способность клеток PDAC добывать альтернативные источники энергии и аминокислоты. Обычно ферменты aPKC наиболее известны тем, что помогают поддерживать уникальную форму и структуру клеток в различных тканях, способствуя выполнению их специализированных функций, известных как клеточная полярность.

«Полярность клеток необходима для поддержания эпителия, окружающего наши ткани и органы, в структурированном и функциональном состоянии», — сказал Гиллем Ламбис Баржо, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Commisso и первый автор исследования.

«Однако рак стремится быстро расширяться, покидать ткань своего происхождения и проникать в другие ткани, поэтому он избегает структуры клеточной полярности, чтобы расти неконтролируемым образом».

Ученые обнаружили, что aPKC zeta и iota, а также три других белка, с которыми обычно взаимодействуют и связываются киназы для регулирования полярности клеток, повторно используются клетками PDAC, лишенными доступа к глутамину, для усиления макропиноцитоза и извлечения большего количества альтернативных ресурсов из окружающей среды.

В ходе последующих экспериментов исследовательская группа проверила, способствует ли такое перепрофилирование aPKC zeta и iota в клетках PDAC росту и выживанию раковых клеток.

«Истощая aPKC zeta или iota в условиях с низким уровнем глутамина, которые имитируют состояние дефицита питательных веществ при опухолях PDAC в организме человека, мы увидели, что клетки PDAC не способны размножаться без этих киназ», — сказал Комиссо.

Затем исследователи попытались подтвердить эти результаты, полученные в ходе клеточных экспериментов, выяснив, были ли получены аналогичные результаты в мышиной модели PDAC. После устранения aPKC zeta или iota в опухолях мышиного PDAC у мышей наблюдалось значительное снижение роста опухоли по сравнению с мышами с опухолями, у которых были нормальные уровни aPKC.

«Мы также обнаружили, что в местах с меньшим содержанием питательных веществ в ядре опухолей, подвергшихся лечению с целью удаления aPKC, наблюдался более низкий уровень макропиноцитоза», — сказал Баржау.

«В совокупности эти результаты, полученные на модели животных, подтверждают наши общие выводы о том, что aPKC zeta и iota способствуют контролю макропиноцитоза и необходимы для роста таких видов рака, как PDAC».

Проливая новый свет на то, как такие виды рака, как PDAC, преодолевают ограниченные запасы для поддержания аномальных темпов роста, ученые указали на потенциальную возможность воздействия на aPKC для разработки будущих методов лечения рака.

«Эта работа демонстрирует, как клетки рака поджелудочной железы захватывают белки клеточной полярности, чтобы регулировать макропиноцитоз и метаболизм опухоли, а также выявляет потенциальные терапевтические уязвимости», — сказал Комиссо.