Исследователи обнаружили механизм «перекрестных помех» в двух ключевых молекулах рака груди
Значительный прогресс в исследовании рака груди выявил ключевой механизм, управляющий инвазией рака и устойчивостью к препаратам. Исследование Ливерпульского университета показывает, как две критические молекулы, присутствующие в «HER2-положительном» раке груди — одной из самых агрессивных форм — влияют на выживаемость при раке груди и его распространение. Результаты опубликованы в журнале Science Advances .
Эти белки, HER2 и α V β 6 интегрин, уже известны тем, что независимо друг от друга предсказывают исходы рака, но теперь было обнаружено, что они работают вместе через недавно открытый механизм «перекрестных помех», который управляет инвазией раковых клеток. Важно, что этот механизм нарушается в клетках рака молочной железы, устойчивых к трастузумабу, распространенному методу лечения HER2-положительного рака молочной железы, что дает ценную информацию о том, почему некоторые виды рака молочной железы становится сложнее лечить.
Исследовательская группа использовала расширенный протеомный анализ, чтобы обнаружить, что когда активируется интегрин α V β 6 , он привлекает HER2 вместе с сетью молекул, известных как RAB5, RAB7A и GDI2. Эта сеть обеспечивает прямую связь между α V β 6 и HER2, контролирует их перемещение внутри клеток и запускает сигналы, которые вызывают рак.
Однако в клетках рака груди, устойчивых к трастузумабу, эта сложная сеть разрушается. Ключевой регулятор в сети, GDI2, теряется, что приводит к нарушению связи α V β 6 -HER2. В результате рак адаптируется и становится более инвазивным через альтернативные пути, то есть препараты, предназначенные для блокирования α V β 6 или HER2, больше не предотвращают инвазию рака . Это подчеркивает критический сдвиг в том, как опухолевые клетки адаптируются для преодоления эффектов таргетной терапии.
Результаты исследования также связывают эти молекулярные взаимодействия с результатами для пациентов. Более высокие уровни GDI2 связаны с лучшими показателями выживаемости, в то время как экспрессия α V β 6 предсказывает повышенную вероятность рецидива после лечения трастузумабом. Это делает α V β 6 перспективным биомаркером для выявления пациентов с более высоким риском неудачи лечения и потенциальной целью для терапии, направленной на преодоление резистентности.
Доктор Марк Морган, ведущий научный сотрудник исследования и старший преподаватель кафедры молекулярной и клинической онкологии, сказал: «Эти результаты имеют решающее значение для понимания того, как рак молочной железы проникает в ткани, а также того, как он становится устойчивым к таргетной терапии. Открытие этого механизма перекрестных помех α V β 6 -HER2 и его нарушение в резистентных клетках открывает новые возможности для терапевтических вмешательств».
Нацелившись на модуль RAB5/RAB7A/GDI2 или восстановив его нормальную функцию, можно предотвратить или отсрочить возникновение резистентности при HER2-положительном раке груди. Более того, мониторинг экспрессии α V β 6 у пациентов может помочь предсказать результаты лечения и направить персонализированную терапию.
Исследование представляет собой важный шаг в понимании того, как HER2-положительные клетки рака груди захватывают нормальные клеточные процессы, чтобы распространяться и уклоняться от терапии. Исследование не только проливает свет на биологию прогрессирования рака, но и предоставляет потенциальную дорожную карту для разработки новых стратегий противодействия лекарственной устойчивости .
Доктор Морган добавляет: «Исследование также показало, что инвазия резистентных к трастузумабу клеток больше не останавливается реагентами, которые блокируют функцию α V β 6. Однако эти резистентные клетки имеют очень высокий уровень α V β 6 на своей поверхности. Поэтому теперь мы хотим изучить разработку новых препаратов, которые специально нацелены на клетки с высоким уровнем α V β 6 и либо доставляют смертельную боеголовку, либо перепрограммируют их так, чтобы они стали целью собственной иммунной системы пациента».
Доктор Саймон Винсент, директор по исследованиям, поддержке и влиянию в Breast Cancer Now, подытожил: «Это многообещающее исследование помогает нам понять не только то, как белки α V β 6 и HER-2 работают вместе, стимулируя рост рака молочной железы, но и может позволить нам определить, почему рак молочной железы у некоторых пациентов становится устойчивым к лечению».
«Лекарственная устойчивость остается серьезным препятствием в лечении рака молочной железы, и, к сожалению, устойчивость к стандартному лечению HER-2-положительного рака молочной железы — Герцептину (трастузумабу) — встречается часто.
«Крайне важно понимать, как возникает резистентность, чтобы в случае ее возникновения пациенты не ограничивались одной линией защиты. Это исследование может помочь нам определить, какие пациенты, скорее всего, будут резистентными, а также привести к появлению новых методов лечения HER2-положительных опухолей молочной железы, которые будут более целенаправленными и в конечном итоге смогут остановить смерть людей от этого разрушительного заболевания».