Расследование, опубликованное в BMJ, вызывает новые опасения по поводу знаменательного клинического исследования (PLATO), которое использовалось для получения мирового одобрения антитромбоцитарного препарата тикагрелор (Brilinta в США и Brilique в Европе), производимого компанией AstraZeneca.

Питер Доши, старший редактор BMJ , раскрывает новые подробности, свидетельствующие о проблемах в представлении данных после получения первичных записей испытаний PLATO и неопубликованных данных по запросу о свободе информации.

Исследование PLATO было опубликовано в New England Journal of Medicine ( NEJM ) в 2009 году. Оценив более 18 000 пациентов в 43 странах, исследователи сообщили, что тикагрелор снизил смертность от сосудистых причин, сердечного приступа или инсульта по сравнению с клопидогрелем (Plavix). Однако у пациентов из США результаты PLATO показали более высокую смертность в группе тикагрелора, и первая заявка AstraZeneca на одобрение FDA была отклонена.

Медицинский сотрудник FDA Томас Марциняк рассмотрел повторную заявку AstraZeneca, но назвал ее «худшей в моем опыте с точки зрения полноты заявок и полного и точного реагирования спонсора на запросы». Марциняк был глубоко обеспокоен базовой надежностью данных исследования PLATO и рекомендовал не одобрять ее.

Но FDA одобрило тикагрелор, несмотря на эти возражения, что вызвало долгий и ожесточенный спор по поводу PLATO. Однако с момента одобрения в 2011 году острого коронарного синдрома множество других исследований не смогли повторить положительные результаты PLATO, что побудило экспертов усомниться в его обоснованности и призвать к переоценке руководств, рекомендующих тикагрелор.

Виктор Серебряни из Университета Джонса Хопкинса изначально был впечатлен результатами исследования, но отнесся к ним скептически, заметив несоответствия и аномалии в данных, и в 2013 году возглавил расследование Министерства юстиции США в отношении PLATO.

Эрик Бейтс из Мичиганского университета и соавтор руководств США, рекомендующих тикагрелор, также сказал, что он «все больше обеспокоен тем, как одно испытание за другим не дают радикально положительных результатов». Теперь Бейтс призывает пересмотреть место тикагрелора в руководствах.

Другие утверждают, что результаты PLATO изначально не заслуживали доверия, указывая на то, что тикагрелор показал худшие результаты в исследовательских центрах, контролируемых сторонними контрактными исследовательскими организациями (CRO), чем в центрах, контролируемых AstraZeneca.

Сопредседатели PLATO Роберт Харрингтон и Ларс Валлентин утверждают, что «нет никаких оснований подозревать влияние организаций, осуществляющих мониторинг, на результаты исследования», ссылаясь на анализ «двух ведущих ученых-статистиков».

Однако BMJ обнаружил, что в цитируемой статистической статье не анализировались общие результаты первичных конечных точек для пациентов в центрах, контролируемых CRO, по сравнению с центрами, контролируемыми спонсором, и что статья была подготовлена ​​бывшим главным статистиком AstraZeneca, не раскрывающим его прежнее место работы.

Расследование BMJ также выявило расхождения в количестве, причинах и датах смерти пациентов, предоставленных исследователями PLATO, что ставит дополнительные вопросы относительно точности отчетности, предоставленной FDA, и возможности раскрытия информации.

AstraZeneca отказалась от интервью. Представитель компании сообщил по электронной почте, что компании «нечего добавить», и направил The BMJ к ее публичному заявлению 2014 года после расследования Министерства юстиции США в отношении PLATO. Сопредседатели суда Харрингтон и Уоллентин не ответили на просьбы The BMJ прокомментировать ситуацию.

Анализ BMJ также обнаружил пропуски в числе смертей, указанных в статье NEJM . NEJM не оспаривал ошибку и заявил, что попытается связаться с авторами, но добавил: «Если мы не сможем связаться с ними или они не смогут получить доступ к данным, мы, скорее всего, не будем продолжать вносить исправления».

Спустя пятнадцать лет после PLATO Серебряни продолжает публиковать критические статьи, но в интервью BMJ он выразил слабую надежду на то, что научные рычаги разрешат вопросы о целостности данных в PLATO.

По его мнению, единственный путь вперед — это возобновление взаимодействия с Министерством юстиции США.

«В министерстве юстиции много хороших людей, и нам нужно дать им еще один шанс взглянуть на дело, выдвинуть новые требования о проведении гражданского расследования и прекратить заигрывания, сделки и махинации в обмен на будущие высокопоставленные должности в крупных фармацевтических компаниях. Тогда американский народ получит правосудие».