Исследования показывают, что опухоли мозга нарушают циркадные ритмы и растут
Практически каждая клетка человеческого тела имеет внутренние часы. Эти часы берут сигналы от центральных часов в мозге. В нормальном биологическом процессе, называемом синхронией, центральные часы координируют суточные ритмы по всему телу, так что каждая клетка и ткань распознают одно и то же внешнее время суток.
Знание местного времени помогает нашему организму регулировать основные процессы, включая время сна и пробуждения, время приема пищи и какую температуру поддерживать, а также многие другие важные функции.
Однако смертоносный нарушитель отсчитывает время таким же образом.
Глиобластома — агрессивная, неизлечимая форма рака мозга, которая является наиболее распространенной злокачественной опухолью мозга у взрослых. Новое исследование Университета Вашингтона в Сент-Луисе показывает, что глиобластома имеет внутренние часы и синхронизирует свои ежедневные ритмы, чтобы соответствовать ритмам своего хозяина и использовать их. Таким образом, опухоли мозга растут в ответ на ежедневный выброс хозяином стероидных гормонов, таких как кортизол.
Ученые из Вашингтонского университета обнаружили, что блокирование циркадных сигналов значительно замедлило рост глиобластомы и прогрессирование заболевания. Этот процесс работал как в клетках в чашке Петри, так и в животных с опухолями, согласно исследованию, опубликованному 12 декабря в журнале Cancer Cell .
«Глиобластома реагирует на гормоны, вырабатываемые теми же центральными часами хозяина, которые устанавливают регулярные суточные ритмы организма», — сказал Эрик Д. Герцог, доктор философии, заслуженный профессор имени Виктора Гамбургера и профессор биологии в области искусств и наук, старший автор исследования.
«Блокирование ежедневного всплеска глюкокортикоидной сигнализации десинхронизирует циркадные ритмы в глиобластоме хозяина и значительно замедляет прогрессирование заболевания у мышей с опухолью».
«Наши предыдущие исследования помогли нам увидеть закономерность», — сказала Мария Ф. Гонсалес-Апонте, доктор философии, первый автор исследования. «Независимо от того, рассматривали ли мы клинические данные , клетки, полученные от пациентов, или мышей с модельными опухолями глиобластомы, химиотерапия всегда работала лучше всего в период обычного бодрствования . Это привело нас к мысли, что эти опухоли знают время суток на улице».
«Это исследование является еще одним примером того, насколько важна контекстуализация исследований в реальной биологии для улучшения лечения рака . Удалось продлить выживаемость, синхронизировав лечение с циркадным временем. Не потребовалось никаких новых лекарств», — сказал Джошуа Б. Рубин, доктор медицинских наук, профессор педиатрии и нейробиологии в Медицинском центре Вашингтонского университета, давний сотрудник лаборатории Herzog и соавтор статьи.
Результаты важны отчасти потому, что они влияют на то, как опухоли глиобластомы реагируют на препарат под названием дексаметазон (DEX), синтетический стероид, который обычно назначают пациентам с глиобластомой для уменьшения отека мозга после облучения и хирургического вмешательства. Это исследование показывает, что прием DEX утром способствует росту опухоли у мышей, тогда как прием его вечером подавляет рост.
«В течение многих лет использование DEX для глиобластомы оставалось спорным из-за исследований, показывающих либо ростстимулирующие, либо ростподавляющие эффекты», — сказал Гонсалес-Апонте. «Зная, что у глиобластомы есть суточные ритмы, мы сразу же задались вопросом, может ли время суток введения DEX объяснить эти различные результаты, и, похоже, так и есть».
«Взаимодействие между опухолями головного мозга и циркадной системой теперь является целевым механизмом для оптимизации лечения», — сказал Херцог.
Сброс часов
Каждый день, как раз перед тем, как человек или животное просыпается — в ответ на свет и другие внешние сигналы — мозг посылает сигнал надпочечникам, чтобы они выработали всплеск стероидных гормонов, называемых глюкокортикоидами. Эти гормоны участвуют в общеизвестной реакции «бей или беги». Но они также регулируют множество более важных биологических процессов, включая метаболизм и иммунитет.
«В нормальных условиях уровень глюкокортикоидов резко увеличивается каждый день перед пробуждением», — сказала Гонсалес-Апонте. Она и Херцог выдвинули гипотезу, что глиобластома реагирует на этот надежный ежедневный выброс глюкокортикоидов, чтобы синхронизировать свои часы с часами хозяина.
Чтобы проверить эту идею, Гонсалес-Апонте сначала решила проверить, сможет ли она нарушить чувство времени у опухоли, изменив суточные ритмы ее хозяина.
Она поместила мышей с опухолями в клетки, которые можно было сделать светлыми или темными с помощью таймера. Включая свет, Гонсалес-Апонте заставила мышей принять перевернутый график. Она могла сказать, что это работает, наблюдая, когда каждый день мыши начинали бегать в своих колесах.
«Мыши бегают в своих колесах больше ночью, чем днем», — сказал Гонсалес-Апонте. «Когда мы меняем световой и темный график, это по сути как перелет из Сент-Луиса в Индию. Мы заставляем их пересинхронизироваться».
Когда мыши привыкли к новому, перевернутому графику, ученые следили за изменениями в раковых клетках опухолей в их мозге. Они использовали новый метод визуализации экспрессии часовых генов в раковых клетках у свободно ведущих себя мышей — собирая данные каждую минуту в течение нескольких непрерывных дней.
Ученые заметили, что два часовых гена в раковых клетках, Bmal1 и Per2, изменили свой график, когда изменился график у мышей.
«Мы обнаружили, что Bmal1 и Per2 делают то же самое, что и мышь в колесе. То есть раковые клетки ресинхронизируют свои суточные ритмы, когда мышь ресинхронизирует свою двигательную активность», — сказал Гонсалес-Апонте.
Аналогичным образом опухоли оставались синхронизированными с хозяином в условиях, когда мыши просыпались и спали в соответствии со своими собственными циркадными циклами при отсутствии каких-либо внешних временных сигналов.
Больше, чем сигнал пробуждения
Глюкокортикоиды — это всего лишь один из циркадных сигналов, которые, как было показано, синхронизируют часы в клетках по всему телу. Но глюкокортикоиды важны в контексте лечения рака, поскольку синтетические версии этих стероидных гормонов иногда используются в высоких дозах для лечения симптомов, которые испытывают онкологические пациенты после операции и лечения.
DEX — один из таких синтетических глюкокортикоидов. Его часто назначают в дополнение к химиотерапии, и его можно назначать пациентам с глиобластомой для уменьшения отека мозга, который возникает после операции и облучения. Но, несмотря на его широкое применение, врачи и ученые продолжают сообщать о неоднозначных результатах применения DEX.
Некоторые исследования показали, что DEX оказывает подавляющее опухоль действие, в то время как другие показали, что DEX способствует пролиферации клеток глиобластомы.
Гонсалес-Апонте и Херцог предположили, что если глиобластома имеет собственные надежные циркадные ритмы, то ее реакция на DEX — синтетический глюкокортикоидный гормон — может варьироваться в зависимости от времени суток, когда вводился DEX.
Они разработали дополнительный набор экспериментов, которые показали, что глюкокортикоиды стимулируют или подавляют рост клеток глиобластомы в зависимости от времени суток. Ученые обнаружили, что у мышей с опухолями мозга глиобластомы размер опухоли значительно увеличивался, если DEX вводился утром, по сравнению с вечерними или контрольными применениями.
Эти результаты, полученные на мышах, имеют значение для использования глюкокортикоидов, таких как DEX, в клинике, сказал Гонсалес-Апонте. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, есть ли время суток, когда DEX можно использовать для уменьшения отека мозга, не способствуя росту глиобластомы.
«Поскольку мы продолжаем изучать эту опухоль мозга — как она растет, как взаимодействует с другими клетками мозга и как реагирует на терапию, — важно признать, что время является важнейшей переменной», — сказал Гонсалес-Апонте.
Используя данные из общедоступной базы данных по раку, исследователи обнаружили, что пациенты с глиобластомой, как правило, живут на 60% дольше, если их опухоль экспрессирует меньше глюкокортикоидных рецепторов. Это побуждает их проводить клинические испытания, направленные на избежание лечения DEX утром.
«Чтобы критически оценить потенциал хронотерапии при различных видах рака, мы должны рассмотреть, как возникают и синхронизируются суточные ритмы в определенных тканях», — сказал Херцог.
«Важно понимать, как циркадные ритмы регулируют биологию опухоли в контексте клеток и тканей», — сказал Херцог.
«Мы считаем, что этот гибкий и переносимый подход в конечном итоге позволит персонализировать уход за пациентами, определяя, когда следует назначать терапию онкологическим больным, в зависимости от их индивидуальных циркадных ритмов».