Исследовательская группа под руководством профессора Ван Хаои из Института зоологии (IOZ) Китайской академии наук разработала модель истощения клеток химерного антигенного рецептора Т (CAR-T) и функциональную скрининговую платформу для выявления соединений, способных омолаживать истощенные Т-клетки.

Используя эту инновационную платформу, команда идентифицировала низкомолекулярное соединение милтефозин, которое значительно усиливает активность CAR-T-клеток по уничтожению опухолей. Это исследование было опубликовано в Cell Reports Medicine 9 декабря.

Истощение Т-клеток — это состояние дифференциации, которое возникает, когда Т-клетки подвергаются постоянной антигенной стимуляции. Это состояние характеризуется прогрессирующей потерей эффекторных функций, устойчивой экспрессией ингибирующих рецепторов, нарушением пролиферации и нарушением митохондриального дыхания и способности к гликолизу.

Истощение Т-клеток является критическим препятствием для эффективности блокады иммунных контрольных точек (ICB) и иммунотерапии CAR-T-клеток. Манипулирование процессом истощения может улучшить терапевтическую эффективность ответов Т-клеток при раке.

Чтобы решить эту проблему, исследователи создали гипофункциональные клетки CAR-T с помощью нескольких раундов опухолевого заражения и создали платформу скрининга лекарств с использованием этих клеток. Скрининг одобренных FDA препаратов показал, что милтефозин — небольшая молекула, ранее использовавшаяся для лечения лейшманиоза — может восстановить функциональность истощенных клеток CAR-T. Примечательно, что даже в состоянии терминального истощения, когда терапия антителами PD-1 оказалась неэффективной, милтефозин все еще был способен повышать активность клеток CAR-T.

С помощью анализа секвенирования РНК отдельных клеток (scRNA-seq) исследователи обнаружили, что милтефозин усиливает эффекторную функцию, снижает истощение и улучшает метаболическую активность в гипофункциональных CAR-T-клетках. Дальнейшие исследования показали, что милтефозин устраняет дефицит поглощения глюкозы и улучшает метаболизм гликолитического и окислительного фосфорилирования в зависимости от GLUT1. Эти эффекты в конечном итоге приводят к повышению эффективности лечения солидных опухолей .

Более того, как в аллогенных, так и в сингенных моделях опухолей милтефозин значительно усиливал способность CAR-T-клеток и Т-клеток очищать опухоль.

Платформа скрининга лекарств может оценивать одобренные FDA малые молекулы с использованием модели истощения CAR-T-клеток. Милтефозин появился как многообещающий кандидат для улучшения функции CAR-T-клеток и метаболической активности, демонстрируя потенциал для применения в иммунотерапии.