Сконструированные клетки CAR-NK предлагают альтернативный подход к борьбе с лейкемией
Существуют различные формы рака крови, все из которых объединены под термином лейкемия. Одной из распространенных форм лейкемии является острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), характеризующийся деградацией ранних предшественников клеток крови, т. е. стволовых клеток и клеток-предшественников, которые развиваются из них.
Несмотря на лечение интенсивной химиотерапией, только 20–50% пациентов выживают в течение первых пяти лет после постановки диагноза и лечения. Еще больше усугубляет ситуацию тот факт, что эти интенсивные терапии оказывают особенно разрушительное воздействие на кроветворные стволовые клетки и, следовательно, связаны с очень серьезными побочными эффектами. Вот почему существует острая необходимость в новых терапевтических подходах.
Одним из подходов является иммунотерапия, например, та, которую исследовали Эвелин Ульрих и ее команда в Клинике педиатрии и подростковой медицины Universitaetsmedizin Frankfurt. Статья опубликована в журнале Nature Communications .
«Иммунотерапия использует естественную силу иммунной системы против злокачественных лейкозных клеток», — объясняет профессор клеточной иммунологии.
В рамках этого процесса раковые клетки распознаются клетками-киллерами иммунной системы, такими как Т-клетки. Например, АТ-клетка имеет на своей поверхности замковую структуру, в которую, как ключ, входит соответствующая структура на поверхности раковой клетки. С технической точки зрения, замок Т-клетки называется « рецептором антигена », а ключ — «антигеном».
Если «ключ» находится в «замке», то есть если антиген и рецептор связываются, Т-клетка убивает раковую клетку. «Сегодня мы можем настроить рецептор антигена таким образом, чтобы он распознавал определенную особенность опухоли», — объясняет врач.
Для этого Т-клетки очищаются из крови пациента. Затем с помощью методов генной инженерии вводится так называемый химерный антигенный рецептор (CAR), который объединяет свойства нескольких белков таким образом, что позволяет оптимизировать атаку на данную конкретную опухоль.
Т-клетки, оснащенные химерным антигенным рецептором (CAR T-клетки), уже успешно применяются при лечении лейкемии. Другой тип клеток-киллеров, который также используется в настоящее время, — это так называемые естественные клетки-киллеры (NK). Вместо того чтобы распознавать злокачественные клетки по определенным антигенам, они полагаются на другие поверхностные аномалии. Если их дополнительно усилить химерным антигенным рецептором , они способны бороться с раковыми клетками двумя способами. Еще одним преимуществом клеток CAR-NK является то, что они практически не вызывали побочных эффектов в клинических исследованиях на сегодняшний день.
Однако раковые клетки имеют в своем распоряжении различные средства, чтобы избежать такой атаки иммунных клеток, включая их способность просто отключать иммунные клетки до начала атаки. Для этого они полагаются на «контрольную точку», состоящую из белка на поверхности иммунной клетки. Эта «иммунная контрольная точка» явно проверяет каждую отдельную клетку, которая связалась с рецептором антигена, чтобы убедиться, что это не одна из собственных клеток организма. Последняя дает контрольной точке соответствующий ответ, после чего иммунная атака прекращается. В здоровом организме этот процесс гарантирует, что иммунные клетки непреднамеренно не атакуют нормальные клетки организма, тем самым нанося серьезный ущерб.
Поскольку раковые клетки по своему происхождению являются также собственными клетками организма, некоторые из них способны взаимодействовать с контрольной точкой и останавливать атаку иммунных клеток. Такая атака может также влиять на иммунные клетки CAR, что представляет собой серьезную проблему для современных иммунотерапий. Вот почему иммунотерапию часто сочетают с препаратами, которые защищают контрольные точки иммунных клеток таким образом, что раковые клетки больше не могут получить к ним доступ.
Команда Ульриха теперь нашла другой способ предотвратить отключение индивидуальных иммунных клеток. В лабораторных экспериментах аспиранты Тобиас Бексте и Навид Альбингер преуспели в полном отключении важной иммунной контрольной точки в NK-клетках, которые были специально направлены против клеток ОМЛ.
Для этого они вырезали соответствующий ген с помощью «генных ножниц» CRISPR/Cas таким образом, чтобы предотвратить формирование контрольной точки. Таким образом, исследователи успешно предотвратили возникновение иммунной толерантности у раковых клеток в экспериментах с клетками пациентов.
Клетки CAR-NK без иммунной контрольной точки были более способны убивать раковые клетки у пациентов с ОМЛ, чем клетки NK, которые либо несли только рецептор CAR, либо не имели только иммунной контрольной точки.
«Особенно многообещающе то, что наши дважды модифицированные NK-клетки даже работали против раковых клеток, молекулярный профиль которых часто связан с повышенной устойчивостью к терапии», — объясняет Бексте, ученый-клиницист из Франкфуртского университета имени Гёте.
Мыши, которым исследователи пересадили человеческие клетки ОМЛ, выживали значительно дольше после введения этих дважды модифицированных NK-клеток — даже при значительно сниженных дозах препарата.
«Будущие исследования должны прояснить, будут ли индивидуально созданные иммунные клетки работать и у людей», — говорит Ульрих, подводя итоги следующих шагов и целей своего исследования.