Открыта новая мишень для лечения нейроэндокринного рака простаты
Группа исследователей из Центра комплексного лечения рака Розуэлл-Парк под руководством доктора философии Дхьяна Чандры обнаружила новую терапевтическую мишень для лечения нейроэндокринного рака предстательной железы — редкой и трудно поддающейся лечению формы рака предстательной железы.
Результаты их исследований, опубликованные в журнале Oncogene , свидетельствуют о том, что ряд процессов, известных как реакция митохондриального развернутого белка, может быть ахиллесовой пятой этого часто смертельного типа рака и может указать путь к новому подходу к лечению.
«Существует острая необходимость в выявлении и разработке подходов к лечению этого часто смертельно опасного подтипа рака предстательной железы », — говорит доктор Чандра, профессор онкологии на кафедре фармакологии и терапии в Розуэлл-Парке.
«Пациентов с кастрационно-резистентным нейроэндокринным раком предстательной железы обычно лечат так же, как и другие подтипы мелкоклеточного рака — препаратами на основе платины, такими как цисплатин и карбоплатин, но почти во всех случаях болезнь становится резистентной к этому лечению».
Стандартное лечение первой линии для пациентов с раком простаты включает подавление основного драйвера рака простаты — сигнальной оси андрогеновых рецепторов (AR). Однако клетки рака простаты развиваются в ответ на андрогенную депривационную терапию (ADT).
Подмножество выживших раковых клеток может трансформироваться из одного типа клеток в другой — из AR-положительного типа эпителиальных клеток в AR-отрицательный тип нейроэндокринных клеток. Поскольку нейроэндокринные трансдифференцированные клетки рака простаты не экспрессируют AR, они по своей природе устойчивы к стандартной ADT.
Митохондрии — это ключевые клеточные структуры, которые производят и распределяют энергию по всему телу. Они вооружены встроенной системой контроля качества белка — митохондриальной реакцией развернутого белка, или UPR mt — которая помогает им поддерживать функцию, даже когда компоненты белков внутри повреждаются или начинают работать со сбоями из-за рака или других аномалий.
В доклинических исследованиях доктор Чандра и его команда обнаружили, что активность и формирование энергопродуцирующих функций митохондрий в значительной степени нарушены при кастрационно-резистентных нейроэндокринных опухолях предстательной железы.
Однако повышение уровня ключевых компонентов UPR mt , таких как белок теплового шока 60 (HSP60), предполагает активацию компенсаторной стрессовой сигнализации.
Клинически экспрессия ключевых компонентов UPR mt коррелирует как с прогрессированием заболевания, так и с его распространенностью. Важно отметить, что группа обнаружила, что генетическая делеция или фармакологическое ингибирование ключевого шаперона UPR mt HSP60 возвращают нейроэндокринные клетки рака простаты обратно в эпителиальноподобное состояние и снижают опухолевую нагрузку in vivo.
Первый автор исследования, Джордан Войташ, доктор философии, ранее работавший в лаборатории доктора Чандры, обнаружил, что агрессивные нейроэндокринные характеристики рака предстательной железы, зависящие от HSP60, связаны с повышением регуляции сигналов β-катенина.
β-катенин — многофункциональный белок, который действует как транскрипционный коактиватор и регулятор межклеточной адгезии, способствуя стволовым клеткам и метастазированию при многих типах рака, включая нейроэндокринный рак предстательной железы.
β-катенин, как известно, трудно поддается фармакологическому воздействию. Интересно, что ингибирование HSP60 подавляет экспрессию и сигнализацию β-катенина как в раковых клетках, так и в опухолях in vivo, модулируя метаболизм митохондрий.
«Исторически β-катенин считался не поддающейся лечению мишенью», — говорит доктор Чандра. «Наблюдение, что сигнализация β-катенина связана с регулируемой HSP60 митохондриальной биоэнергетикой и может быть направлена через HSP60, открывает новые терапевтические возможности для лечения рака, вызванного аномальной сигнализацией β-катенина».
Исследователи также обнаружили, что процессы, обеспечивающие митохондриальный биогенез (синтез новых белков), включая повышение регуляции HSP60, входят в число механизмов резистентности к терапии цисплатином, поскольку цисплатин повреждает митохондриальную ДНК и, следовательно, биоэнергетику в дополнение к ядерной ДНК.
Ингибирование HSP60 не только возвращает клетки нейроэндокринного рака предстательной железы в состояние, чувствительное к цисплатину, но и повышает чувствительность к другим препаратам, токсичным для митохондрий, таким как доксорубицин.
«Наша работа показывает, что кастрационно-резистентный нейроэндокринный рак предстательной железы зависит от контроля качества митохондрий для поддержания роста опухоли, метастатического потенциала и устойчивости к цисплатину», — отмечает доктор Чандра.
«Эти результаты открывают альтернативные подходы к лечению кастрационно-резистентного нейроэндокринного рака предстательной железы, который не поддается лечению андроген-модуляторами или современными химиотерапевтическими средствами, возможно, с использованием существующих лекарств».