Ученые разработали обходной путь, который улучшает реакцию на вакцину от гриппа
Ученые из Стэнфордского медицинского центра разработали способ сделать нашу сезонную вакцинацию от гриппа более эффективной и, возможно, защитить нас от новых штаммов гриппа с пандемическим потенциалом. В исследовании, опубликованном в журнале Science, они показали на культивированной ткани миндалин человека, что этот метод работает.
Сезон гриппа уже наступил, а грипп — это не шутка. Каждый год вирус гриппа убивает сотни тысяч людей и отправляет миллионы в больницу. Вакцина от сезонного гриппа, которую делают многим из нас, призвана не допустить этого, давая нашей иммунной системе предупреждение, которое ускоряет ее готовность к борьбе с вирусом.
Ключевым компонентом этого ответа является выработка антител: специализированных белков, которые могут избирательно связываться с целевым вирусом, как кусочек пазла со своим соседом, и, когда соединение достаточно плотное и находится в нужном месте, не давать этому вирусу проникать в наши клетки и размножаться внутри них.
Любая классическая вакцина демонстрирует, не вызывая угрозы, одну или несколько биохимических особенностей патогена, или антигенов, стимулирующих иммунную систему, различным клеткам иммунной системы, задача которых заключается в тщательном отслеживании и запоминании определенных антигенов, принадлежащих интересующему патогену, на который нацелена вакцина.
Когда произойдет что-то настоящее, эта память включится и заставит спящие иммунные клетки активизироваться, активизироваться и выбить огни вредителя — желательно до того, как он успеет проникнуть в какие-либо клетки.
Вирус гриппа усеян молекулярными крючками, которые он использует, чтобы прикрепляться к уязвимым клеткам в наших дыхательных путях и легких. Эта молекула, похожая на крючок, называемая гемагглютинином, является основным антигеном в вакцине против гриппа .
Стандартная вакцина от гриппа содержит смесь из четырех версий гемагглютинина — по одной для каждого из четырех наиболее распространенных подтипов гриппа. Цель состоит в том, чтобы защитить нас от любого из этих подтипов, который в конечном итоге проникнет в наши ноздри и поселится в наших дыхательных путях.
Эффективность вакцины не так высока, как могла бы быть. В последние годы ее эффективность колебалась от 20% до 80%, сказал Марк Дэвис, доктор философии, профессор микробиологии и иммунологии и профессор иммунологии Burt and Marion Avery Family.
Это во многом связано с тем, что многие вакцинированные люди не вырабатывают достаточно антител к одному или нескольким подтипам, представленным в вакцине, сказал Дэвис, старший автор исследования. Ведущий автор — Вамси Маллайосюла, доктор философии, научный сотрудник по фундаментальным наукам в лаборатории Дэвиса.
Как ни странно, большинство из нас вырабатывают сильный ответ антител только на один из них, сказал Дэвис. Но он и его коллеги выяснили, почему это происходит, и нашли способ заставить нашу иммунную систему вырабатывать сильный ответ антител на все четыре подтипа. Это может иметь огромное значение для способности вакцины предотвращать даже легкие последствия гриппозных инфекций, не говоря уже о более серьезных.
Как это работает
Широко распространено мнение, что иммунные реакции человека частично обусловлены тем, что иммунологи в шутку называют «первородным антигенным грехом», сказал Дэвис.
«Идея заключается в том, что наше первое воздействие гриппозной инфекции предрасполагает нас к формированию ответа на любой подтип, к которому относился заражающий вирус. Последующие воздействия гриппа, независимо от того, какой подтип вируса сейчас атакует нас, вызовут преимущественную или даже исключительную реакцию на этот первый подтип».
Считалось, что с иммунологической точки зрения мы на всю жизнь отмечены этой первой встречей, независимо от того, какой подтип беспокоит нас сейчас.
Но это неправда. Анализ, проведенный Малладжосьюлой, показал, что в основном это наши гены, а не наше первое воздействие, заставляют нашу иммунную систему вырабатывать антитела к тому или иному из четырех подтипов прививки от гриппа.
Малладжосьюла обнаружила эту неравномерную иммунную реакцию на различные подтипы гриппа (то, что иммунологи называют «смещением подтипа») у большинства людей, включая 77% однояйцевых близнецов и 73% новорожденных, которые ранее не подвергались воздействию вируса гриппа или вакцины от него.
Группа Дэвиса нашла способ обмануть нашу иммунную систему, заставив ее обращать внимание на все четыре подтипа, представленные в вакцине. Вот как это работает.
В-клетки — иммунные клетки, которые служат фабриками антител нашего организма — очень разборчивы в отношении того, какие именно антитела они производят. Отдельная В-клетка будет производить только один вид антител, соответствующих всего одной или очень нескольким антигенным формам.
Эта В-клетка так же разборчива в том, на какой антиген она обратит внимание: то есть, именно на тот антиген, к которому будут прилипать антитела В-клетки. Когда этот антиген появляется, В-клетка распознает его и поглощает.
Это первый шаг.
Затем В-клетка разрезает антиген на крошечные полоски, называемые пептидами, которые она выставляет на своей поверхности для проверки блуждающими иммунными клетками, называемыми Т-хелперами, чьи последующие стимулирующие функции имеют решающее значение для превращения В-клеток, отображающих антиген, в В-клетки, вырабатывающие антитела.
Т-хелперы такие же привередливые, как и В-клетки. Т-хелпер будет распылять свою звездную пыль только на В-клетки, демонстрирующие пептиды, полученные из антигенов, на которые конкретная Т-клетка призвана реагировать, и даже тогда, только когда этот пептид захвачен одной из соответствующих молекулярных шкатулок, которые В-клетки производят в бесчисленном количестве разновидностей.
Но для разных пептидов требуются разные футляры. И в зависимости от удачи в генетическом жеребьевке репертуары людей в отношении этих специализированных футляров различаются от человека к человеку, оставляя многих из нас с большим количеством футляров, соответствующих пептидам одного подтипа гриппа, гемагглютинина, но гораздо меньше тех, которые соответствуют пептидам другого подтипа гриппа.
В стандартной формуле вакцины против гриппа четыре антигена, соответствующие четырем распространенным подтипам, доставляются в виде отдельных частиц в смеси.
Чтобы преодолеть смещение подтипа, Дэвис, Малладжосюла и их коллеги сшили все четыре антигена вместе. Они разработали вакцину, в которой четыре разновидности гемагглютинина химически соединены на молекулярной матричной подложке.
Таким образом, любая В-клетка, которая распознает и начинает поглощать один или другой из четырех типов гемагглютинина вакцины, в конечном итоге поглощает всю матрицу и отображает на своей поверхности фрагменты всех четырех антигенов, убеждая иммунную систему реагировать на все из них, несмотря на ее предрасположенность к этому.
Принуждение В-клеток «съедать свою брокколи» — усваивать все четыре подтипа гемагглютинина, а не только тот, который вкуснее всего — эффективно увеличивает количество В-клеток, демонстрирующих на своей поверхности пептиды, полученные из гемагглютинина каждого подтипа, хотя соотношение все еще искажено неравномерным запасом молекул-«ювелирников» у В-клеток.
Это, в свою очередь, делает Т-хелперные клетки гораздо более склонными натыкаться на образец антигена, который они так любят ненавидеть. Они загораются, начинают лихорадочно размножаться, разветвляются в погоне за любыми В-клетками, отображающими этот антиген, и стимулируют выработку антител в них.
Эти отобранные В-клетки также размножаются, что приводит к массовому производству антител, которые, вероятно, остановят вирус гриппа — независимо от его подтипа — на его пути.
Органоиды миндалин человека
Дэвис, Малладжосюла и их коллеги протестировали свою четырехантигенную вакцинную конструкцию, помещая ее в культуры, содержащие человеческие органоиды миндалин — живую лимфатическую ткань, полученную из миндалин, извлеченных у пациентов с тонзиллитом, а затем дезагрегированную. В лабораторной чашке ткань спонтанно восстанавливается в небольшие сферы миндалин, каждая из которых представляет собой «мини-я», действующее как лимфатический узел — идеальная среда для производства антител.
Конечно, В-клетки в этих органоидах, которые распознавали любую из четырех соединенных молекул гемагглютинина, поглощали всю матрицу и, потенциально, демонстрировали части всех четырех подтипов, тем самым привлекая гораздо больше вспомогательных Т-клеток для запуска их активации. Результатом стали надежные реакции антител на все четыре штамма гриппа.
Существует значительная обеспокоенность по поводу вирусного штамма, который может вызвать следующую разрушительную пандемию: а именно птичий грипп , который недавно был обнаружен в сточных водах и молоке в Калифорнии, Техасе и других частях Соединенных Штатов. Хотя этот тип гриппа пока не может легко передаваться от человека к человеку, он может мутировать, приобретая эту способность, и поэтому считается серьезным риском в ожидании.
Ученые также продемонстрировали, что они могут существенно усилить реакцию антител на птичий грипп, вакцинируя органоиды миндалин пятиантигенной конструкцией, объединяющей четыре сезонных антигена вместе с гемагглютинином птичьего гриппа, в отличие от получения вялой реакции при вакцинации только гемагглютинином птичьего гриппа или его комбинировании с четырьмя сезонными антигенами в различных конструкциях.
«Преодоление смещения подтипа таким образом может привести к созданию гораздо более эффективной вакцины против гриппа, распространяющейся даже на штаммы, ответственные за птичий грипп», — сказал Дэвис. «Птичий грипп, скорее всего, может спровоцировать нашу следующую вирусную пандемию».
Дэвис и Малладжосьюла являются соавторами патента, поданного Управлением по лицензированию технологий Стэнфордского университета в отношении интеллектуальной собственности, связанной с их методологией сочетания антигенов.
В работе приняли участие исследователи из Медицинского колледжа Университета Цинциннати.