Литий показал многообещающие результаты в лечении симптомов, связанных с аутизмом, в исследовании на мышах
Открытие выявило литий — препарат, долгое время используемый для лечения биполярного расстройства и депрессии — как потенциальную терапию расстройства аутистического спектра (РАС). Это исследование, проведенное группой в Центре синаптических мозговых дисфункций в Институте фундаментальной науки (ИБС) под руководством директора Ким Ынджуна, показывает, что литий может восстанавливать функцию мозга и облегчать поведенческие симптомы в моделях РАС у животных, вызванных мутациями в гене Dyrk1a.
РАС — это нейроразвивающееся расстройство, поражающее 2,8% населения мира, характеризующееся социальным дефицитом, повторяющимся поведением, интеллектуальными проблемами и тревогой. Поскольку РАС накладывает тяжелое бремя не только на самих пациентов, но и на их семьи и общество в целом, необходимо разработать новые терапевтические методы для лечения основных симптомов РАС. Несмотря на его распространенность, не существует окончательных методов лечения или профилактических мер.
Среди множества генетических факторов риска РАС мутации Dyrk1a выделяются как значимые, приводя к таким состояниям, как синдром Dyrk1a. Пациенты, несущие мутацию потери функции Dyrk1a, страдают РАС, микроцефалией, языковыми проблемами, социальной инвалидностью и тревожностью. Модель мыши, несущая мутацию усечения Dyrk1a I48K (мутация человека), также близко имитирует эти фенотипы.
Одним из основных механизмов симптомов РАС, вызванных мутацией Dyrk1a, которая была обнаружена в ходе этого исследования, является нарушение уровней фосфорилирования mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих). Чтобы найти специфический субстрат Dyrk1a, исследователям необходимо было создать мышей, у которых полностью отсутствует экспрессия Dyrk1a (гомозигота), состояние, которое, как известно, является эмбрионально летальным. Однако, изменив генетический фон мыши, можно было создать живых животных с этой мутацией.
Тем не менее, уровень выживаемости был ужасным, выжило менее 5% мутантных детенышей. Преодолев эту самую сложную часть, авторы обнаружили, что уровни фосфорилирования различных элементов пути mTOR и самого mTOR были изменены уровнями экспрессии Dyrk1a.
Тяжелая микроцефалия у мышей Dyrk1a-KI. Кредит: Molecular Psychiatry (2024). DOI: 10.1038/s41380-024-02865-2
Соответственно, они выбрали литий для устранения этого дефицита и в качестве пробного лекарства для мышей-мутантов Dyrk1a. Когда литий вводили мутантным мышам в период их ювенильного развития, результаты были замечательными. Литий нормализовал размер мозга , восстановил структуру и функцию возбуждающих нейронов и значительно улучшил поведение, связанное с тревогой и социальным взаимодействием. Еще более многообещающим было то, что эффекты этого краткосрочного лечения сохранялись и во взрослом возрасте, что позволяет предположить, что литий может иметь долгосрочные преимущества, способствуя структурному и функциональному восстановлению мозга.
С помощью расширенного анализа масс-спектрометрии были тщательно исследованы белки и уровни их фосфорилирования, восстановленные литием у мышей с мутацией Dyrk1a. Команда обнаружила, что терапевтические эффекты лития частично опосредованы его действием на Kalirin-7, молекулу, необходимую для синаптической структуры и функционирования. Нацелившись на эту молекулу, литий помог восстановить баланс в сигнальных сетях мозга, воздействуя на один из основных механизмов РАС.
«Это захватывающий прорыв», — сказал доктор Ро Джуньоп, старший научный сотрудник и соавтор исследования. «Мутации Dyrk1a нарушают нейронные связи, как пробка или заграждения на дорогах в городе. Литий помогает устранить заторы, восстанавливая бесперебойную связь между нейронами».
Директор Ким Ын Джун подчеркнул потенциальное влияние этих результатов, заявив: «Наше исследование показывает, что литий , широко используемый препарат для лечения биполярного расстройства , также может служить средством лечения РАС. Тот факт, что его эффекты сохраняются долгое время после окончания лечения, подчеркивает важность раннего вмешательства в критические периоды развития».
Это исследование, опубликованное в журнале Molecular Psychiatry 5 декабря, не только прокладывает путь новым терапевтическим подходам к РАС, но и подчеркивает критическую важность ранней диагностики и вмешательства. Оно дает надежду семьям и отдельным лицам, страдающим РАС, предполагая, что целевое лечение может однажды уменьшить бремя этого сложного расстройства.