Опухолевые клетки, циркулирующие в крови, являются зародышевыми клетками метастазов рака молочной железы. Они очень редки и до сих пор не размножались в чашке Петри, что затрудняло исследования резистентности к терапии.

Команда из Немецкого центра исследований рака (DKFZ), Института стволовых клеток Гейдельберга HI-STEM и NCT Гейдельберга впервые преуспела в выращивании стабильных опухолевых органоидов непосредственно из образцов крови пациентов с раком груди. Используя эти мини-опухоли, исследователи смогли расшифровать молекулярный сигнальный путь, который обеспечивает выживание раковых клеток и устойчивость к терапии. Благодаря этим знаниям команда смогла разработать подход для специфического устранения этих опухолевых клеток в лабораторных экспериментах.

Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Cancer .

Метастазы — это опасные ответвления опухолей, которые распространяются на жизненно важные органы, такие как печень, легкие или мозг, и обычно их трудно лечить. Несмотря на то, что прогноз для пациентов с раком груди значительно улучшился за последние десятилетия, метастатический рак груди по-прежнему представляет собой серьезную проблему, поскольку метастазы часто лишь временно реагируют на лечение.

Метастазы рака груди инициируются раковыми клетками, которые отделяются от первичной опухоли и мигрируют в другие органы через кровоток. Эти циркулирующие раковые клетки (ЦРК) чрезвычайно редки и прячутся среди миллиардов клеток крови.

Андреас Трумп, руководитель исследовательского подразделения DKFZ и директор HI-STEM, несколько лет назад продемонстрировал, что лишь немногие из циркулирующих опухолевых клеток способны образовывать новые метастазы в другом органе. Эти в основном устойчивые к терапии зародышевые клетки метастазов очень редки, их трудно изолировать, и до сих пор их не удавалось размножать в лабораторных условиях.

«Это затрудняет разработку новых целевых методов лечения, которые напрямую воздействуют на клетки, инициирующие метастазы. Однако если мы поймем, как эти клетки переживают первоначальную терапию и что стимулирует их устойчивость, мы сможем взяться за образование метастазов рака груди на корню и, возможно, однажды даже предотвратить их», — объясняет первый автор статьи Роберто Вюрт из лаборатории Трамппа.

Команда Трампа впервые преуспела в размножении CTC из образцов крови пациентов с раком груди и выращивании их в качестве стабильных опухолевых органоидов в чашке для культивирования. До сих пор для этого всегда требовался обходной путь, а именно сложное и длительное размножение CTC у иммунодефицитных мышей. Чтобы понять, как опухолевые клетки становятся устойчивыми к терапии, исследователям нужен был опухолевый материал из разных временных точек в ходе заболевания. В отличие от хирургического взятия образцов тканей (биопсии), образцы крови просты и могут быть взяты несколько раз.

Трехмерные и специфичные для пациента мини-опухоли можно культивировать из образцов крови несколько раз в течение болезни, и они идеально подходят для исследования молекулярных механизмов , которые позволяют опухолям выживать, несмотря на терапию. Доклинические испытания эффективности уже имеющихся противораковых препаратов также можно проводить быстро и в больших масштабах на органоидах в чашке для культивирования.

В клиническом регистровом исследовании CATCH в NCT Heidelberg было проанализировано генетическое разнообразие клеток рака молочной железы пациентов. Благодаря успешному культивированию органоидов междисциплинарная исследовательская группа Трамппа — в тесном сотрудничестве с экспертами исследования CATCH — смогла определить ключевой сигнальный путь, который обеспечивает рост и выживание ЦОК рака молочной железы в крови.

Белок NRG1 (нейрегулин 1) действует как жизненно важное «топливо». Он связывается с рецептором HER3 на раковых клетках и вместе с рецептором HER2 активирует сигнальные пути, которые обеспечивают рост и выживание клеток. Даже если это топливо заканчивается или рецепторы блокируются лекарствами, клетки находят новые трюки. Альтернативный сигнальный путь, контролируемый FGFR1 (рецептор фактора роста фибробластов 1), вступает в дело и обеспечивает рост и выживание.

«С помощью таких «обходов» опухоли реагируют на внешние воздействия, например, на таргетную терапию против HER2. Это важнейший механизм в развитии резистентности к терапии », — объясняет Вюрт. Но есть и выходы: исследователи использовали органоиды, чтобы показать, что комбинированная блокада обоих сигнальных путей (NRG1-HER2/3 и FGFR) может эффективно остановить пролиферацию опухолевых клеток и вызвать их гибель.

Трамп подводит итог: «Возможность культивирования ЦОК из крови пациентов с раком груди в качестве опухолевых органоидов в лабораторных условиях в разные моменты времени является решающим прорывом. Это значительно облегчает исследование того, как опухолевые клетки становятся устойчивыми к терапии. На этой основе мы можем разрабатывать новые методы лечения, которые также могут специфически убивать устойчивые опухолевые клетки» .

«Другой возможный подход — адаптировать существующие методы лечения таким образом, чтобы снизить или даже предотвратить развитие резистентности и метастазов с самого начала. Поскольку органоиды специфичны для каждого пациента, этот метод подходит для выявления или разработки индивидуальных методов лечения, которые оптимально подходят для соответствующих заболеваний».

Прежде чем метод можно будет использовать для лечения пациентов с раком груди , его необходимо сначала опробовать в клинических испытаниях.