С момента своего открытия в 1990-х годах, программируемый белок клеточной смерти 1 (PD-1) считался ведущей мишенью в лечении рака. Рецептор контрольной точки, который часто находится на поверхности клеток иммунной системы, молекула PD-1 работает как своего рода «выключатель», который не дает иммунным клеткам атаковать другие клетки.

После его открытия, которое произвело революцию в онкологии и принесло Нобелевскую премию 2018 года, исследователи разработали новые препараты для блокирования PD-1 и высвобождения иммунной системы организма для борьбы с раком. Однако методы лечения, использующие PD-1, эффективны лишь у небольшой части онкологических пациентов, что подчеркивает необходимость более глубокого понимания того, как работает PD-1. Большая часть наших текущих знаний о функциях PD-1 получена в результате исследований на мышах, основанных на предположении, что биология грызунов и человека работает схожим образом.

Исследователи из Школы биологических наук и Школы медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего теперь обнаружили, что это предположение может быть ошибочным. В комплексной оценке PD-1, которая включала новые биохимические анализы, моделирование животных и новую эволюционную дорожную карту, прослеживающую PD-1 на миллионы лет назад, ученые Калифорнийского университета в Сан-Диего и их коллеги из Китайской академии наук обнаружили, что PD-1 у мышей значительно слабее, чем у человека.

Исследование, проведенное под руководством помощника научного сотрудника проекта Такеи Масубучи, выявило несколько ранее неизвестных характеристик PD-1, включая мотив — определенную последовательность аминокислот, — которая существенно различается у грызунов и людей.

«Наша работа раскрывает неожиданные видоспецифичные особенности PD-1, имеющие значение для разработки лучших доклинических моделей PD-1», — сказал доцент Энфу Хуэй из Школы биологических наук, кафедры клеточной и биологии развития, а также старший автор статьи. «Мы обнаружили мотив в PD-1, который присутствует у большинства млекопитающих, включая людей, но, как ни странно, отсутствует у грызунов, что делает PD-1 грызунов уникально слабее».

Результаты исследования опубликованы в журнале Science Immunology.

«Хотя многие белки у мышей и людей имеют схожие последовательности, рецепторы в иммунной системе часто демонстрируют большие различия», — сказал Масубучи. «Наше исследование показывает, что эти различия в последовательностях могут приводить к функциональным вариациям рецепторов иммунных контрольных точек у разных видов».

Продолжая свой анализ, исследователи проверили влияние гуманизации PD-1 на мышах — заменив мышиный PD-1 человеческой версией — с помощью лаборатории соавтора профессора Джека Буи в Отделении патологии. Они обнаружили, что гуманизация PD-1 нарушила способность иммунных клеток (Т-клеток) бороться с опухолями.

«Это исследование показывает, что по мере развития науки нам необходимо иметь четкое понимание модельных систем, которые мы используем для разработки лекарств и препаратов», — сказал Буй. «Обнаружение того, что грызуны могут быть аномалиями с точки зрения активности PD-1, заставляет нас переосмыслить, как применять лекарства для людей. Если мы тестировали лекарства на грызунах, и они действительно аномалии, нам могут понадобиться лучшие модельные системы».

Чтобы проследить различия между человеком и грызунами PD-1 с течением времени, исследователи сотрудничали с соавтором профессором Чжэнтином Цзоу и его коллегами из Китайской академии наук. Они обнаружили доказательства значительного спада активности PD-1 предков грызунов около 66 миллионов лет назад после массового вымирания мел-палеогенового периода (K–Pg), которое уничтожило нептичьих динозавров.

Анализ показал, что PD-1 грызунов уникально слаб среди всех позвоночных. Ослабление может быть связано с особыми экологическими адаптациями, позволяющими избежать воздействия патогенов, специфичных для грызунов.

«Предки грызунов пережили вымирание, но активность их иммунных рецепторов или ландшафт могли измениться в результате адаптации к новым экологическим условиям», — сказал Хуэй.

В будущих исследованиях будет оценено влияние PD-1 на противоопухолевую активность Т-клеток в гуманизированном контексте при различных типах опухолей.