Исследователи из Института рака Дана-Фарбера сотрудничали с несколькими учреждениями, чтобы выявить редкие структурные варианты зародышевой линии как факторы риска не связанных с кровью раковых заболеваний у детей, включая опухоли в различных органах. Результаты показывают, что структурные вариации как в кодирующих, так и в некодирующих областях генома способствуют детским ракам, таким как нейробластома, саркома Юинга и остеосаркома.

Солидные опухоли составляют около трети новых диагнозов детского рака во всем мире. Предыдущие исследования были сосредоточены на генетических драйверах этих опухолей, но не имели сопоставимого понимания самых ранних факторов риска зародышевой линии . Признанные гены предрасположенности в настоящее время составляют только 10–15% случаев детского рака, оставляя большинство наследственных факторов не охарактеризованными.

Раннее выявление патогенных генетических изменений у детей имеет жизненно важное значение. Генетические скрининги, учитывающие структурные вариации, пока еще не получили широкого распространения, что ограничивает понимание факторов, способствующих раннему опухолеобразованию, и замедляет темпы, с которыми исследования могли бы разрабатывать целевые лечебные вмешательства.

В исследовании «Редкие структурные варианты зародышевой линии увеличивают риск развития солидных опухолей у детей », опубликованном в журнале Science , исследователи проанализировали данные полногеномного секвенирования зародышевой линии с высоким охватом у 1765 пациентов с нейробластомой, саркомой Юинга или остеосаркомой, а также у 943 здоровых родителей и 6665 неродственных взрослых лиц в контрольной группе, пытаясь обнаружить скрытые причинные варианты генов.

Конвейер GATK-SV использовался для обнаружения крупных делеций, дупликаций, инверсий, транслокаций и более сложных перестроек. Рамка ассоциации по всей категории применялась для систематической оценки кодирующих и некодирующих структурных вариантов в геномах пациентов по сравнению с контрольными группами.

Исследователи выявили 84 обширных хромосомных аномалии. Эти крайне редкие делеции или дупликации, превышающие 1 миллион нуклеотидов, наблюдались гораздо чаще у пациентов мужского пола и были связаны с существенно более высоким риском детского рака по сравнению с контрольной группой взрослых.

Интересно, что аномалии преимущественно (82%) были унаследованы от здоровых родителей. Большинство не перекрывали известные гены, связанные с раком, или установленные патогенные локусы, что предполагает косвенное повышение риска рака, когда конкретный вариант гена является лишь частью механизма заболевания.

Частота новых вариаций зародышевой линии у детей не была существенно повышена по сравнению с контрольной группой взрослых, но они отличались большим средним размером и более выраженными нарушениями в кодирующих белок областях.

Сложные структурные перестройки были заметны в критических наборах генов, связанных с восстановлением повреждений ДНК, мутационным ограничением и тканеспецифической экспрессией. События, которые, как предсказывалось, изменят границы доменов хроматина, были тесно связаны с риском нейробластомы.

При существующем научном консенсусе о том, что риск возникновения рака у детей на 350% выше, если он возник где-то еще в семье, только 10–15% случаев можно отнести к известным патогенным наследственным вариантам.

Оценки, основанные на результатах, показывают, что редкие структурные варианты зародышевой линии могут объяснить до 5,6% наследуемости в некоторых детских опухолях. Авторы исследования предполагают, что результаты подтверждают интеграцию зародышевых SV в клиническую практику и исследовательские усилия, связанные с детской предрасположенностью к солидным опухолям.

Перспективная статья по исследованию «Наследственная нестабильность генома: структурные варианты зародышевой линии являются фактором риска развития внечерепных солидных опухолей у детей», также опубликованная в журнале Science , предполагает, что механизмом, который следует учитывать, является общая нестабильность генома у детей.

Детские опухоли часто имеют дефекты в генах пути восстановления повреждений ДНК, что согласуется с унаследованными геномными признаками, предрасположенными к более высокой частоте мутаций.

В детской среде, где пролиферация клеток естественным образом усиливается для роста и развития, формирование рака может быть ускорено. Следовательно, детям может потребоваться меньше общих мутаций, чем взрослым, чтобы вызвать опухолеобразование.

В критические периоды роста происходит более активное деление клеток, что может ускорить приобретение мутаций, которые могут остаться неисправленными. Возможно, что еще хуже, непатогенные редкие варианты могут быть исправлены неправильно, что приведет к патологии.

Ошибочная репарация из-за неправильного пути репарации может быть хуже, поскольку мутация происходит только один раз (и затем реплицируется из одной клетки ), тогда как ошибочная репарация может происходить постоянно во многих клетках-предшественниках, что приводит к более обширной репликации.

На основании результатов исследования, возможно, пришло время рассмотреть возможность использования методов лечения, ингибирующих пути восстановления повреждений ДНК, в качестве целевого подхода к лечению экстракраниальных солидных опухолей у детей.