Мутации в гене KRAS являются основной причиной рака поджелудочной железы. Новый класс препаратов, известных как ингибиторы KRAS, демонстрирует первые многообещающие результаты в клинических испытаниях, но многие опухоли быстро вырабатывают устойчивость к лечению.

Теперь исследователи из Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) обнаружили новый механизм устойчивости к ингибиторам KRAS, который предполагает возможность сделать лечение более эффективным. Их выводы, полученные на мышиных моделях, были опубликованы в Cancer Discovery .

Более того, исследование показало, что более агрессивный подтип опухоли поджелудочной железы, вероятно, хорошо поддается лечению ингибиторами KRAS, а потенциально даже лучше — комбинированной терапией.

«Наше исследование показывает, что лечение можно улучшить, воздействуя на популяции раковых клеток, которые остро устойчивы к ингибированию KRAS, на ранней стадии, до того, как в ответ на лечение могут возникнуть вторичные генетические мутации и повысить устойчивость», — говорит первый автор исследования Ануприя Сингхал, доктор медицины, доктор философии, член Службы гастроинтестинальной онкологии MSK и научный сотрудник в лаборатории старшего автора исследования Туомаса Таммелы, доктора медицины, доктора философии.

Новые методы лечения рака поджелудочной железы крайне необходимы. Хотя общая пятилетняя выживаемость при раке поджелудочной железы медленно улучшается, она остается удручающе низкой — всего 13%, по данным Американского онкологического общества . И шансы еще хуже, если рак обнаружен после того, как он распространился на другие органы.

Два подтипа рака поджелудочной железы: базальный и классический
Существует два основных подтипа рака поджелудочной железы, и KRAS является основным геномным драйвером обоих из них. Но эти два типа имеют важные различия, в зависимости от того, какие другие гены активируются в раковых клетках.

«Базальный» подтип опухоли более агрессивен, и прогноз для пациентов хуже.
«Классический» подтип относительно менее агрессивен и лучше поддается химиотерапии.
Однако в действительности секвенирование РНК отдельных клеток показало, что оба подтипа содержат смесь обоих типов клеток, при этом один из них преобладает, говорит доктор Сингхал.

«Одним из самых интересных результатов нашего исследования является то, что более агрессивные клетки базального состояния очень хорошо реагируют на ингибиторы KRAS, и эти пациенты, у которых худший прогноз, с наибольшей вероятностью получат пользу от нового класса препаратов», — говорит она. «Мы также обнаружили, что клетки классического состояния в опухоли, которые плохо реагируют на ингибирование KRAS, остаются нетронутыми и фактически запускают повторный рост рака».

Повышение эффективности ингибиторов KRAS в борьбе с раком поджелудочной железы
Результаты исследования показывают, что использование ингибиторов KRAS одновременно с химиотерапией или таргетными препаратами может значительно повысить эффективность лечения и снизить способность опухоли вырабатывать резистентность и расти снова, говорит доктор Таммела, биолог-онколог из Института Слоуна-Кеттеринга при MSK.

«В наших моделях на животных как стандартная химиотерапия, так и генетические методы воздействия на классические клетки привели к уменьшению размера опухоли примерно на 70% и значительному замедлению рецидива по сравнению с использованием только ингибитора KRAS», — говорит он.

«Наши данные показывают, что клетки в классическом состоянии, которые выживают после лечения ингибиторами KRAS, способны повторно выращивать опухоли, и что подходы, устраняющие классические клетки, значительно улучшают ответ на терапию KRAS».

Доктор Сингхал добавляет, что наряду с традиционной химиотерапией, которая может повреждать как здоровые, так и раковые клетки, существуют таргетные препараты, разработанные против других типов рака, которые также могут эффективно воздействовать на молекулы, обнаруженные на поверхности клеток классического состояния при раке поджелудочной железы.

Ингибитор KRAS, используемый в исследованиях на мышиной модели, представляет собой экспериментальный препарат, разработанный компанией Mirati Therapeutics, под названием MRTX1133.

В настоящее время MRTX1133 проходит клинические испытания фазы 1/2 для людей с запущенным раком поджелудочной железы и другими солидными опухолями , имеющими мутации KRAS G12D. MSK является одним из центров испытаний .