Есть один досадный факт о сегодняшних иммунотерапиях рака. Иногда они работают прекрасно — полностью устраняя или значительно уменьшая рак у отдельных пациентов — а иногда они вообще не работают. Это загадка.

Ученые выдвинули несколько гипотез, чтобы объяснить это несоответствие. Возможно, это количество мутаций, присутствующих в опухоли, причем большее количество мутаций приводит к лучшим ответам . Или, может быть, это тканевая среда, окружающая опухоль, причем некоторые среды поддерживают, а другие подавляют эффективные иммунные ответы . Но до сих пор ни одно из этих объяснений не оказалось окончательным или применимым во всех случаях.

Исследователи из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга (MSK) и Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне, штат Техас, теперь считают, что у них есть лучшее объяснение.

«Оказывается, для того, чтобы иммунные клетки могли эффективно убивать клетки опухоли, им необходимо принять определенную пространственную конфигурацию», — говорит Андреа Шитингер, доктор философии, иммунолог-онколог и член программы иммунологии в Институте Слоуна-Кеттеринга MSK. «Им необходимо сформировать триаду».

Триада — это три клетки. Но не любые три клетки подойдут. Она объясняет, что вам нужны три разные иммунные клетки, которые будут сотрудничать вместе в одно и то же время и в одном и том же месте: одна дендритная клетка, одна цитотоксическая («киллер») Т-клетка и одна хелперная Т-клетка.

Эти клетки не являются редкими или необычными, с точки зрения иммунологии. Они являются стандартными действующими лицами, описанными в любом учебнике по иммунологии. Но до сих пор никто не знал, что эти клетки должны физически присутствовать вместе в опухолях, чтобы генерировать эффективный иммунный ответ против раковых клеток .

Открытие, опубликованное в журнале Cancer Cell , имеет непосредственные терапевтические последствия и может изменить подход врачей к проведению иммунотерапии.

Поиск подсказок о том, почему элитные боевые силы терпят неудачу
Постдокторант в лаборатории Шитингера, Габриэль Эспиноза-Карраско, доктор философии, является первым автором новой статьи. То, что вызвало любопытство доктора Шитингера и доктора Эспинозы-Карраско к этому направлению исследований, было обильными — и откровенно обескураживающими — данными клинических испытаний на людях адоптивной Т-клеточной терапии.

Это методы лечения, при которых исследователи берут образец цитотоксических Т-клеток у пациента, идентифицируют те, которые распознают рак , затем размножают их до миллиардов копий в лаборатории и возвращают пациенту. (В качестве альтернативы ученые могут сконструировать Т-клетки в лаборатории для распознавания определенных мишеней, а затем размножать и вводить их.)

Подход кажется логичным; он должен работать, но часто этого не происходит.

«Как это возможно, что мы можем создать самые совершенные цитотоксические Т-клетки в лаборатории, дать пациентам миллиарды этих клеток, и тем не менее они все равно не устраняют рак?» — спрашивает доктор Шитингер. «Кажется, есть что-то настолько фундаментальное, что мы упускаем из виду, что цитотоксическим Т-клеткам нужно для эффективного уничтожения».

Оглядываясь назад, она говорит, что ответ кажется очевидным.

Дать Т-клеткам лицензию на убийство
Ученые давно знают, что цитотоксические Т-клетки не действуют сами по себе. Им нужна помощь вспомогательных Т-клеток, чтобы вооружиться и активироваться. «Это знание из учебника», — отмечает доктор Шитингер.

Вот почему, как она объясняет, каждый существующий протокол, в котором цитотоксические Т-клетки активируются и готовятся к адоптивной Т-клеточной терапии, добавляет важные химические вещества, вырабатываемые хелперными Т-клетками. В этот момент, как предполагается, цитотоксические Т-клетки должны быть готовы бороться с раком, когда их вливают обратно в организм.

Но что, если цитотоксическим Т-клеткам нужна помощь Т-хелперов не только на ранней стадии, чтобы вооружиться и активироваться, но и для выполнения своей миссии по убийству? «Нужна ли цитотоксическим Т-клеткам, как Джеймсу Бонду, лицензия на убийство?» — задался вопросом доктор Шитингер.

Чтобы выяснить это, она и ее команда разработали мышиную модель рака, которую она могла бы лечить с помощью формы адоптивной Т-клеточной терапии, похожей на те, которые в настоящее время используются для людей. Она создала две контрастные ситуации. В одном случае она дала мышам с раком только цитотоксические Т-клетки. В другом случае она дала мышам и цитотоксические Т-клетки, и хелперные Т-клетки. Результаты были ясными и впечатляющими: только у мышей, которым были введены оба типа Т-клеток, опухоли регрессировали.

«Это означает, что просто наличия и работы цитотоксического механизма недостаточно для фактического убийства», — говорит доктор Шитингер. «Вам нужно фактически лицензировать их, чтобы убить целевую клетку».

То, как может происходить это лицензирование, стало яснее, когда они посмотрели на опухолевые ткани мышей под микроскопом. Именно тогда они увидели, что у мышей, которые отреагировали на лечение, их клетки сформировали отличительные триады иммунных клеток. Клетки были физически расположены вместе. Каким-то образом, говорит доктор Шитингер, это пространственное расположение позволяет цитотоксическим Т-клеткам наконец получить сообщение: пора действовать.

Это было интересное и захватывающее открытие. Но сохранится ли оно за пределами конкретной модели мыши, которую они использовали?

От мышей к людям
Чтобы ответить на этот вопрос, доктор Шитингер и ее команда обратились к коллегам из Медицинского колледжа Бейлора, хирургам Хён-Сунг Ли, доктору медицины, доктору философии, и Брайану М. Берту, доктору медицины. У этой группы были неопубликованные данные о группе пациентов с плевральной мезотелиомой, типом рака легких, которых лечили с помощью формы иммунотерапии, называемой блокадой иммунных контрольных точек. В этой группе некоторые пациенты хорошо отреагировали на лечение, увидев, что их опухоли уменьшились, в то время как другие этого не сделали.

Когда хирурги в Бэйлоре вернулись, чтобы посмотреть на образцы тканей, собранные в рамках исследования, они обнаружили, что у тех пациентов, которые отреагировали на терапию, были характерные триады в опухолях. У тех, кто не отреагировал, их не было.

Это было довольно убедительным доказательством того, что иммунные триады действительно важны, а не просто совпадение. Три типа иммунных клеток взаимодействуют таким образом, что делают их более сильной силой борьбы с раковыми клетками.

Клиническое значение триад иммунных клеток
Каковы последствия всего этого? Во-первых, говорит доктор Шитингер, есть вероятность, что эти триады можно использовать в качестве биомаркера для определения того, какие люди, скорее всего, отреагируют на иммунотерапию. Пока у врачей нет хороших биомаркеров, чтобы провести такое различие.

Во-вторых, результаты подразумевают, что врачи должны пересмотреть то, как они назначают адоптивную терапию Т-клеток. Вместо того, чтобы давать преимущественно Т-клетки-киллеры, возможно, им следует включить также Т-клетки-помощники; и, возможно, гораздо меньше Т-клеток-киллеров было бы достаточно, если бы в смеси были также Т-клетки-помощники.

Наконец, полученные результаты имеют значение для разработки противораковых вакцин, в которых фрагменты белков, ассоциированных с раком, предназначены для повышения уровня Т-клеток-киллеров у пациентов.

Команда доктора Шитингера работает над продвижением исследований во всех этих направлениях. Например, один из членов ее команды, биоинженер, разрабатывает инструменты для соединения одной клетки-киллера Т с одной клеткой-помощницей Т, чтобы способствовать формированию ими триады с дендритной клеткой (тип клеток, ответственный за представление фрагментов раковых белков Т-клеткам).

Они также экспериментируют с новыми формулами противораковых вакцин и сотрудничают с другими лидерами в этой области, чтобы довести эту работу до клинических испытаний.

«Главный вывод из наших открытий заключается в том, что значение имеет не абсолютное количество клеток, а их пространственная конфигурация», — говорит доктор Шитингер. «Три типа клеток должны быть на поле боя вместе, и создание терапевтических средств, которые это сделают, — наша следующая большая цель».