Рассеянный склероз (РС) разрушает защитную изоляцию вокруг нервных клеток, оставляя их аксоны, которые переносят электрические импульсы, открытыми, как оголенные провода. Это может вызвать разрушительные проблемы с движением, равновесием и зрением; а без лечения это может привести к параличу, потере независимости и сокращению продолжительности жизни.

Теперь ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Contineum Therapeutics разработали препарат, который побуждает организм заменять утраченную изоляцию, называемую миелином. Если он сработает у людей, это может стать способом обратить вспять ущерб, вызванный болезнью.

Новая терапия , называемая PIPE-307, нацелена на неуловимый рецептор на определенных клетках мозга, который побуждает их созревать в олигодендроциты, продуцирующие миелин. Как только рецептор блокируется, олигодендроциты начинают действовать, обволакивая аксоны и формируя новую миелиновую оболочку.

Было важно доказать, что рецептор, известный как M1R, присутствует на клетках, которые могут восстанавливать поврежденные волокна. Ученый Contineum и первый автор Майкл Пун, доктор философии, выяснил это, используя токсин, обнаруженный в яде зеленой мамбы.

Работа, опубликованная 2 августа в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences , является итогом десятилетней работы ученых Калифорнийского университета в Сан-Франциско Джона Чана, доктора философии, и Ари Грина, доктора медицины. Чан возглавил группу, которая в 2014 году обнаружила, что малоизвестный антигистаминный препарат, известный как клемастин, может вызывать ремиелинизацию, о возможности которой никто не знал.

«Десять лет назад мы открыли один способ, которым организм может регенерировать свой миелин в ответ на правильный молекулярный сигнал, отменяя последствия рассеянного склероза», — сказал Чан, почетный профессор неврологии имени Дебби и Энди Рэчлефф в Калифорнийском университете в Сан-Франциско и старший автор статьи. «Тщательно изучая биологию ремиелинизации, мы разработали точную терапию для ее активации — первую из нового класса терапий рассеянного склероза».

Грязный наркотик создает чистое отверстие
Первоначальный прорыв произошел, когда Чан изобрел метод скрининга лекарств на предмет их способности вызывать ремиелинизацию. Скрининг выявил группу лекарств, включая клемастин, которые имели одну общую черту: они блокировали мускариновые рецепторы.

Преимущества Клемастина начинаются с его воздействия на клетки-предшественники олигодендроцитов (OPC). Эти клетки остаются спящими в головном и спинном мозге, пока не почувствуют поврежденную ткань. Затем они перемещаются и дают начало олигодендроцитам, которые производят миелин.

По какой-то причине при рассеянном склерозе OPC собираются вокруг распадающегося миелина, но не могут его восстановить. Чан выяснил, что клемастин активирует OPC, блокируя мускариновые рецепторы, позволяя OPC созревать в олигодендроциты, продуцирующие миелин.

Нервы и их миелин, как известно, трудно восстанавливаются, будь то из-за рассеянного склероза, деменции или других повреждений. Грин и Чан провели испытание клемастина на пациентах с рассеянным склерозом, и оно оказалось успешным — впервые препарат продемонстрировал способность восстанавливать миелин, утраченный при рассеянном склерозе. Однако, несмотря на безопасность использования, клемастин оказался лишь умеренно эффективным.

«Клемастин не является таргетным препаратом, влияющим на несколько различных путей в организме», — сказал Грин, руководитель отдела нейроиммунологии и глиальной биологии в неврологическом отделении Калифорнийского университета в Сан-Франциско и соавтор статьи. «Но с самого начала мы увидели, что его фармакология с мускариновыми рецепторами может указать нам на следующее поколение восстановительной терапии при рассеянном склерозе».

Токсин змеиного яда освещает нужную цель
Исследователи продолжили использовать клемастин, чтобы понять лечебный потенциал регенерации миелина при РС. Они разработали ряд инструментов для мониторинга ремиелинизации как на животных моделях РС, так и у пациентов с РС, показав, что преимущества, наблюдаемые при использовании клемастина, обусловлены ремиелинизацией, и указав способ, которым следует тестировать и оценивать новые препараты.

Они также обнаружили, что преимущества клемастина были получены за счет блокирования только одного из пяти мускариновых рецепторов, M1R, но эффект на M1R был средним, и препарат также влиял на другие рецепторы. Идеальный препарат должен был бы сосредоточиться на M1R.

На этом этапе ученым UCSF был нужен отраслевой партнер для продвижения проекта. В конечном итоге была сформирована компания Contineum Therapeutics (тогда известная как Pipeline Therapeutics), которая тщательно подошла к созданию идеального препарата. Чан и Грин помогли компании подтвердить, что M1R является правильной целью для ремиелинизирующего препарата, а затем создать препарат, который блокировал бы его исключительно.

Пун, биолог из Contineum, обнаружил, что MT7, токсин, обнаруженный в яде смертельно опасной зеленой мамбы, может точно определить местонахождение M1R в мозге.

«Нам нужно было доказать, вне всякого сомнения, что M1R присутствовал в OPC, которые находились вблизи повреждения, вызванного MS», — сказал Пун. «MT7, который исключительно селективен для M1R, подходил для этого».

Пун использовал MT7 для разработки молекулярной метки для M1R, которая позволила выявить кольца OPC, собирающиеся вокруг повреждений в мышиной модели рассеянного склероза и в тканях человека с рассеянным склерозом.

Разработка готового к клиническому применению препарата
Затем группа химиков-медиков из Contineum под руководством доктора философии Остина Чена приступила к работе над препаратом, задуманным Чаном и Грином, и разработала PIPE-307, способный эффективно блокировать M1R и проникать в мозг.

Исследователи проверили действие нового препарата на OPC, выращенных в чашках Петри, и на животных моделях рассеянного склероза, используя методы Чана и Грина для отслеживания ремиелинизации. PIPE-307 блокировал рецептор M1R гораздо лучше, чем клемастин; побудил OPC созреть в олигодендроциты и начать миелинизировать близлежащие аксоны; и он преодолел гематоэнцефалический барьер.

Но что наиболее показательно, это обратило вспять деградацию, наблюдаемую в мышиной модели рассеянного склероза.

«Может показаться, что лекарство работает в этих абстрактных сценариях, воздействуя на нужный рецептор или клетку, но ключевым открытием стало фактическое восстановление функции нервной системы», — сказал Чан.

В 2021 году PIPE-307 прошел клиническое исследование фазы I, продемонстрировав свою безопасность. В настоящее время он проходит испытания на пациентах с рассеянным склерозом в фазе II.

Если это удастся, это может кардинально изменить подход к лечению рассеянного склероза.

«Каждый пациент, у которого мы диагностируем рассеянный склероз, приходит с какой-то степенью уже существующей травмы», — сказал Грин. «Теперь у нас может быть шанс не только остановить их болезнь, но и вылечить».