В долю секунды, когда вы случайно касаетесь горячей ручки чугунной сковороды, врываются боль и чувство опасности. Сенсорные сигналы передаются от болевых рецепторов в вашем пальце вверх по спинному мозгу в ствол мозга. Оказавшись там, особая группа нейронов передает эти болевые сигналы в высшую область мозга, называемую миндалевидным телом, где они запускают вашу эмоциональную реакцию страха и помогают вам помнить, что в будущем следует избегать горячих сковород.

Этот процесс перевода боли в воспоминание об угрозе происходит так быстро, что ученые посчитали, что он должен быть опосредован быстродействующими молекулами, называемыми нейротрансмиттерами. Но когда исследователи из Salk исследовали роль более крупных, медленно действующих молекул, называемых нейропептидами, они обнаружили, что они являются основными посредниками в этой цепи страха.

Известно, что нейропептиды играют важную роль в мозговой коммуникации, но подробности были неясны, поскольку у ученых не было соответствующих инструментов для их изучения у животных. Чтобы определить роль нейропептидов в этой схеме, команда Солка создала два новых инструмента , которые наконец-то позволяют ученым наблюдать и управлять высвобождением нейропептидов в мозге живых мышей.

Новое исследование, опубликованное в Cell 22 июля 2024 года, показало, что цепь опасности опирается на нейропептиды, а не нейротрансмиттеры, как на свои основные мессенджеры, и в этом процессе задействовано более одного нейропептида. Их выводы могут привести к разработке более эффективных обезболивающих или новых методов лечения состояний, связанных со страхом, таких как тревожность и ПТСР (посттравматическое стрессовое расстройство).

«Нам еще так много предстоит узнать о нейропептидах, но, к счастью, в Salk у нас есть наследие работы лауреата Нобелевской премии Роджера Гийемена, чтобы подчеркнуть их важность и поощрить наше открытие», — говорит старший автор Сун Хан, доцент и председатель Pioneer Fund Development в Salk. «Для этого мы создали два генетически закодированных инструмента для мониторинга и подавления высвобождения нейропептидов из нервных окончаний. Мы считаем, что эти новые инструменты значительно продвинут область исследований нейропептидов, и наше открытие их роли в обработке страха — это на самом деле только начало».

Чтобы обрабатывать и реагировать на вещи в нашей среде, информация должна путешествовать по нашему телу и мозгу. Эти сигналы отправляются и принимаются нейронами, которые формируют организованные цепи, направляющие информацию туда, куда ей нужно. Нейроны общаются друг с другом, отправляя и получая молекулы, такие как нейротрансмиттеры и нейропептиды.

Нейропептиды обычно считаются нейромодуляторами, которые помогают и модулируют действие основных нейротрансмиттеров. Однако ранние пионеры, такие как Роджер Гийемен, предположили, что нейропептиды могут действовать как основные трансмиттеры сами по себе. Эта концепция не была тщательно проверена из-за отсутствия инструментов для визуализации и управления их высвобождением у животных с хорошим поведением. Команда Солка приступила к исследованию нейропептидов с целью разработки новых инструментов для лучшего понимания их роли в мозговых цепях.

Чтобы целенаправленно воздействовать на нейропептиды, команда Хана воспользовалась одной из их уникальных характеристик — в то время как нейротрансмиттеры упакованы в небольшие сферы, называемые синаптическими пузырьками , нейропептиды упакованы в большие плотные везикулы. Разрабатывая биохимические инструменты для воздействия на эти большие пузырьки, они создали сенсоры и глушители нейропептидов. Датчик помечает большие плотные везикулы с помощью белков, которые светятся при их высвобождении из нервного окончания, что позволяет исследователям наблюдать высвобождение нейропептидов в реальном времени. Глушитель специфически разрушает нейропептиды внутри больших плотных везикул с ядром, показывая, что происходит в мозге, когда нейропептиды отсутствуют.

«Мы создали новый способ отслеживания перемещения и функционирования нейропептидов в мозге живых животных», — говорит Дон-Ил Ким, первый автор исследования и научный сотрудник в лаборатории Хана. «Эти инструменты помогут нам глубже понять нейропептидные схемы мозга и позволят нейробиологам исследовать вопросы, на которые раньше было трудно ответить».

Используя недавно разработанный нейропептидный сенсор и глушитель, а также существующие сенсорные и глушительные инструменты для глутамата (самого распространенного нейромедиатора мозга), исследователи изучили, как нейропептиды и глутамат ведут себя у живых мышей, когда они испытывают слабый стимул — ровно такой, чтобы стимулировать контур страха. Они обнаружили, что во время стимула высвобождаются нейропептиды, но не глутамат. Более того, подавление высвобождения нейропептида снижает поведение страха у мышей, но подавление глутамата не оказывает никакого эффекта.

К удивлению и восторгу Хана, эта схема страха в стволе мозга опиралась на нейропептиды в качестве основных молекул-мессенджеров, а не на глутамат. Более того, их выводы подтверждают их продолжающееся исследование PACAP — нейропептида, который модулирует паническое расстройство.

«Эти новые инструменты и открытия являются важным шагом на пути к разработке лучших неврологических препаратов», — говорит Хан. «Мы обнаружили, что несколько нейропептидов упакованы вместе в одну везикулу и высвобождаются все одновременно при болевом стимуле для функционирования в этой цепи страха, что заставило нас задуматься: «Возможно, именно поэтому некоторые препараты, нацеленные только на один нейропептид, терпят неудачу в клинических испытаниях». С этой новой информацией мы можем предоставить идеи для разработки новых препаратов, нацеленных на несколько нейропептидных рецепторов одновременно, которые могут служить лучшими обезболивающими или помогать в лечении расстройств, связанных со страхом, таких как ПТСР».

Вооружившись своим новым набором нейропептидных инструментов, команда вскоре начнет изучать другие мозговые контуры и процессы. Будущие исследования нейропептидных сигналов в других областях мозга, а также новое понимание того, что необходимо нацеливание на несколько нейропептидов одновременно, должны вдохновить на разработку более эффективных препаратов для лечения различных неврологических расстройств.

Среди других авторов — Си Хён Пак, Мао Е, Сукдже Кан, Джин Хо Джанг, Джоан Вон и Алан Сагателиан из Солка; Секун Пак, Джейн Чен, Эйвери Ханкер, Ларри Цвайфель и Ричард Палмитер из Вашингтонского университета; и Кэтлин Карон из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл.