Моноклональные антитела стали незаменимыми в медицине для борьбы с раком, инфекционными заболеваниями и аутоиммунными расстройствами. Но механизм действия основного моноклонального антитела, разработанного для язвенного колита, оставался неясным — до сих пор.

Антитело известно как ведолизумаб (VDZ) и прописывается под торговой маркой Entyvio, которая была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США десять лет назад, 20 мая 2014 года. Лекарство получило зеленый свет от Европейской комиссии семь дней спустя, 27 мая, а в Японии — 28 мая. Это продукт компании Takeda Pharmaceuticals.

Хотя VDZ является препаратом передовой линии и успешно назначается по всему миру, его более широкий механизм действия остается неясным. Препарат работает, связываясь с клеточным сайтом, для которого он был разработан, но иммунологи подозревали, что есть что-то дополнительное, что объясняет сильную активность препарата. Что именно это было, потребует полномасштабного исследования с участием пациентов, врачей и междисциплинарной группы ученых.

В статье , опубликованной в журнале Science Immunology , доктор Пабло Каналес-Эррериас и группа иммунологов из Института точной иммунологии, подразделения Медицинской школы Икана при больнице Маунт-Синай в Нью-Йорке, отметили, что крайне важно иметь глубокое и более полное понимание того, как действует препарат.

Приступая к исследованию, Каналес-Эррериас и коллеги знали, что VDZ нацелен на интегрин α4β7, молекулу трансмембранной адгезии. Они также знали, что когда препарат взаимодействует со своей целью, язвенный колит контролируется. Чтобы узнать больше об активности VDZ, иммунологи из Института точной иммунологии Маунт-Синай объединились с международной группой ученых, которые помогли провести исследование и раскрыть более полную картину основного механизма действия VDZ.

«Хотя VDZ является препаратом передовой линии в лечении язвенного колита, наше понимание механизма его действия остается неточным», — пишет Каналес-Эррериас в Science Immunology . «Основная гипотеза о том, что VDZ подавляет миграцию провоспалительных Т-клеток в эффекторные участки кишечника, не была доказана».

Чтобы выявить точные молекулярные активности, лежащие в основе успешного действия препаратов на основе моноклональных антител, Каналес-Эррериас и его коллеги проанализировали биопсию кишечника и периферическую кровь пациентов с язвенным колитом, получавших лечение VDZ.

Интересно и удивительно, что они обнаружили, что VDZ также нацелен на лимфоидную ткань, ассоциированную с кишечником , или GALT. Они узнали об этом благодаря критической подсказке: у пациентов, получавших VDZ, было меньше наивных В- и Т-клеток в тканях кишечника и меньше циркулирующих β7 + плазмобластов, направляющихся в кишечник.

Команда по сути обнаружила, что VDZ нацелен на GALT для достижения своего терапевтического эффекта. VDZ уменьшает GALT и не дает ему генерировать воспалительные клетки, особенно IgG + плазматические клетки. Результаты показывают, что нацеливание на сайт, индуцирующий иммунные клетки, такой как GALT, важно для лечения воспалительного заболевания кишечника.

Язвенный колит — это форма воспалительного заболевания кишечника, ВЗК; болезнь Крона — еще одна. Из этих двух язвенный колит — самая распространенная форма ВЗК. Это хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся воспалением и язвами. Симптомы включают диарею, кровавые испражнения, сильные спазмы и потерю веса. Заболевание поражает внутреннюю оболочку толстой кишки и может варьироваться от легкой до тяжелой степени.

Часто называемое просто UC, это состояние имеет тенденцию к обострению и угасанию в эпизодах обострений и ремиссий. Пациенты с UC подвержены повышенному риску рака толстой кишки. По оценкам Национального института здравоохранения в Бетесде, штат Мэриленд, только в Соединенных Штатах около 900 000 человек по всей стране могут иметь это состояние. В отчете за август 2023 года в медицинском журнале The Lancet отмечено 5 миллионов случаев во всем мире, и заболеваемость растет во всем мире, согласно статье.

Все пациенты, участвовавшие в исследовании Mount Sinai, находились в Нью-Йорке и были зачислены из Центра IBD, Гастроэнтерологического отделения и отделения пищеварительной эндоскопии в больнице Mount Sinai в соответствии с этическими принципами. Протокол исследования был одобрен Институциональным наблюдательным советом Mount Sinai, согласно данным исследования.

В ходе своего исследования Канелес-Эррериас и коллеги обнаружили, что циркулирующая кровь и биопсия кишечника, взятые у пациентов с язвенным колитом, получавших лечение VDZ, показали снижение наивных В- и Т-клеток в толстой кишке. Команда подтвердила открытие в мышиной модели, получавшей лечение антителом против α4β7, которое ограничило перемещение В- и Т-клеток в GALT.

У пациентов, которые отреагировали на препарат, наблюдались признаки истощения GALT и меньшее количество циркулирующих и кишечных плазматических клеток IgG + , которые способствуют воспалению кишечника через сигнальный путь, зависимый от Fc?R.

«В этом исследовании мы стремились охарактеризовать влияние терапии анти-α4β7 на слизистую и циркулирующую иммунную систему пациентов с ЯК и выявить корреляты терапевтического ответа», — сказал Каналес-Эррериас. «Мы профилировали изменения иммунных клеток в пяти отдельных когортах пациентов с ЯК».

Группа пришла к выводу, что воздействие на GALT представляет собой ранее неоцененный механизм действия терапии, нацеленной на α4β7, который будет иметь важные последствия для этой терапевтической парадигмы в будущем.