Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — наиболее распространенный рак крови и костного мозга у взрослых. Вызванный увеличением количества незрелых клеток, которые быстро разрушают и заменяют здоровые клетки крови (эритроциты, лейкоциты и тромбоциты), ОМЛ смертелен для половины больных в возрасте до 60 лет и для 85% больных старше этого возраста.

Этот неблагоприятный прогноз может быть обусловлен наличием так называемых спящих или покоящихся лейкозных стволовых клеток (LSC), которые уклоняются от химиотерапии. Часто невидимые, эти клетки могут проснуться и реактивировать болезнь после, казалось бы, успешного курса лечения. Поэтому разработка методов лечения, нацеленных на эти клетки, является серьезной исследовательской задачей. Однако механизмы, контролирующие их, плохо изучены.

Выявляя генетические и метаболические характеристики, характерные для LSC, команда из Женевского университета (UNIGE), Университетской больницы Женевы (HUG) и Inserm предоставляет новые идеи, а также способы борьбы с заболеванием. Эти результаты, опубликованные в Science Translational Medicine , прокладывают путь для новой терапевтической цели и ее клинического применения.

«Используя передовые методы биоинформатики и в сотрудничестве с командой доктора Петроса Цантулиса из отделения онкологии и прецизионной онкологии HUG, мы впервые установили, что эти покоящиеся клетки содержат уникальную генетическую сигнатуру, состоящую из 35 генов. Когда мы использовали эту сигнатуру в больших клинических базах данных пациентов с ОМЛ, мы смогли показать, что эта сигнатура тесно связана с прогнозом заболевания», — объясняет Жером Тамбурини, доцент кафедры медицины и Центра трансляционных исследований в области онкогематологии (CRTOH) медицинского факультета UNIGE и Швейцарского онкологического центра Леман (SCCL), штатный врач отделения онкологии HUG, который руководил этим исследованием.

Блокировка определенного питательного вещества
Исследование также подчеркивает метаболическую разницу между спящими и активными лейкозными стволовыми клетками. В целом, чтобы выжить, клетки запускают химические реакции, которые позволяют им расщеплять питательные вещества и таким образом вырабатывать энергию.

Это также включает аутофагию, процесс, который позволяет клеткам перерабатывать клеточные компоненты для создания новых и обеспечивать энергию в случае нехватки внешних питательных веществ. Ученые обнаружили, что спящие лейкозные стволовые клетки зависят от ферритинофагии, особой формы аутофагии, нацеленной на ферритин, основную молекулу хранения железа.

«Этот процесс опосредован белком NCOA4. Он контролирует доступность железа в клетках. Ингибируя его генетически или химически, мы наблюдали, что лейкозные клетки, особенно спящие стволовые клетки, с большей вероятностью погибают, тогда как здоровые стволовые клетки крови остаются нетронутыми», — говорит исследователь Inserm Клеман Ларрю, бывший научный сотрудник в группе Жерома Тамбурини, в настоящее время научный сотрудник в Тулузском центре исследований рака и первый автор исследования.

На пути к клиническим испытаниям
Эксперименты, проведенные на мышиных моделях, подтвердили, что блокирование белка NCOA4 снижает рост опухоли , жизнеспособность и самообновление лейкозных стволовых клеток. Поэтому нацеливание на ферритинофагию через этот путь ингибирования может быть многообещающей терапевтической стратегией. Соединение, используемое для блокирования NCOA4, находится на ранних стадиях разработки для будущих клинических испытаний под руководством одного из соавторов исследования, Цзюнь Сюй, профессора Университета Сунь Ятсена в Китае.

Следующим шагом для команды UNIGE станет дальнейшее изучение механизмов ферритинофагии и ее связи с митофагией, еще одним ключевым механизмом в регуляции LSC. Этот новый этап исследований поддерживается Швейцарской онкологической лигой.