Мыши не болеют болезнью Альцгеймера — и хотя это хорошие новости для мышей, это большая проблема для биомедицинских исследователей, которые стремятся понять болезнь и протестировать новые методы лечения. Сейчас исследователи из Лаборатории Джексона работают над созданием первой линии мышей, генетически восприимчивых к позднему проявлению болезни Альцгеймера, что может иметь потенциально преобразующее значение для исследований деменции.

У людей двумя определяющими признаками болезни Альцгеймера являются амилоидные бляшки между клетками мозга и клубки тау-белков внутри нейронов. Однако у мышей межклеточные бляшки не приводят к образованию внутриклеточных белковых клубков, поэтому у мышей не развиваются значительные когнитивные нарушения.

«Достаточно просто создать мышиные модели для изучения амилоидных бляшек », — сказал Грег Картер, председатель фонда Бернарда и Люсии Милч в JAX, который также возглавляет консорциум по разработке и оценке модельных организмов для болезни Альцгеймера с поздним началом (MODEL-AD) вместе с коллегами из JAX Гаретом Хауэллом, доктором философии, и Майком Саснером, доктором философии. «Но это воспроизводит лишь очень ограниченный аспект болезни Альцгеймера, и если бы мы могли вылечить болезнь с помощью этих моделей, мы бы сделали это 20 лет назад».

Для разработки новых штаммов мышей, которые точно отражают всю сложность болезни Альцгеймера, команда Картера опиралась на недавние исследования генома, которые выявили более 70 генов, связанных с болезнью. Используя редактирование генов CRISPR, они сотрудничали с Саснером и Хауэллом из JAX, чтобы ввести различные генетические факторы, связанные с болезнью Альцгеймера, в 11 отдельных штаммов мышей и вырастили мышей до зрелости, чтобы изучить, как генетические варианты влияют на здоровье их мозга.

Это представляло собой отдельную проблему: как определить, что у мыши развивается болезнь Альцгеймера?

«Мыши не очень умны, поэтому очень сложно проверить, влияет ли болезнь на их когнитивные способности», — объяснил Картер, чья работа опубликована в июльском выпуске журнала Alzheimer\’s & Dementia . «Любая поведенческая метрика может быть легко искажена другими факторами, такими как гиперактивность или сенсорные нарушения, поэтому сосредоточение на когнитивных способностях мышей действительно сбило эту область с пути».

Чтобы обойти эту проблему, команда JAX использовала транскриптомику — метод, который показывает, как гены транскрибируются и «активируются» внутри клеток, — чтобы сравнить биологические сигнатуры, присутствующие в мозге мыши, с таковыми у умерших пациентов с болезнью Альцгеймера. «Сравнивая молекулярную биологию мозга мыши и человека, мы можем увидеть, где они пересекаются, и какую часть биологии болезни Альцгеймера управляет конкретный ген», — сказал Картер. «Это способ очень систематически картировать связанные с болезнью вклады всех 11 различных генетических вариантов».

Использование транскриптомики также создает более четкий ориентир для тестирования новых терапевтических средств. Если лечение направлено на предотвращение воспаления, связанного, например, с болезнью Альцгеймера, можно оценить его влияние на сигнатуру транскриптома, связанную конкретно с воспалением.

«Этот подход позволяет оценить, работает ли лечение на молекулярном уровне , не слишком беспокоясь об изменениях в поведении , которые трудно заметить у мышей», — сказал Картер. «Для доклинических исследований это гораздо точнее и эффективнее».

Однако сначала Картеру и его команде нужно составить карту вкладов каждого отдельного генетического фактора, а затем выяснить, как объединить их в одну линию мышей, которая демонстрирует все ключевые биологические признаки болезни Альцгеймера. В отдельном проекте команда Картера протестировала около дюжины дополнительных генов; теперь они работают над поиском наиболее эффективного способа объединения генов в одну модель мыши.

«Мы использовали машинное обучение, чтобы выяснить, как объединить изученные нами гены», — сказал Картер. «Теперь мы настраиваем исследования, которые будут объединять по три-четыре гена за раз, и, как мы надеемся, дадут нам мышей с гораздо более полной болезнью Альцгеймера».

Это важный шаг вперед, учитывая, что большинство исследований деменции на мышах фокусируются на влиянии отдельных генов. «Хотя разные гены могут повышать риск развития деменции, ни один отдельный ген не вызывает болезнь Альцгеймера — сложная генетика работает не так», — объяснил Картер.

«Работа в JAX позволила вырастить несколько штаммов и параллельно изучить десятки генов, и в конечном итоге сосредоточиться на наилучшей возможной модели для изучения болезни Альцгеймера. Мы знаем, насколько ценно было бы иметь мышиную модель для болезни Альцгеймера», — добавил он. «Это исследование приближает эту цель».