Ученые из Нагойского университета в Японии совершили значительный прорыв в лечении липидных расстройств. Они разработали новое соединение ZTA-261, которое селективно связывается с бета-рецептором тиреоидных гормонов (THRβ).

THRβ играет важную роль в регуляции липидного обмена, что влияет на уровень липидов в крови. У мышей, которым вводили препарат, наблюдалось снижение уровня липидов в печени и крови, а также меньше побочных эффектов в печени, сердце и костях по сравнению с существующими соединениями.

Результаты исследования, опубликованные в журнале Communications Medicine , свидетельствуют о том, что ZTA-261 является эффективным средством лечения нарушений липидного обмена, таких как дислипидемия.

Примерно один из 10 человек классифицируется как страдающий ожирением или избыточным весом, часто из-за нарушений липидного обмена. Аномальные уровни липидов в крови, известные как дислипидемия, приводят к повышенному риску болей в груди, сердечного приступа и инсульта.

Растет интерес к разработке методов лечения дислипидемии, которые используют свойства гормонов щитовидной железы. Гормоны щитовидной железы повышают общий метаболизм посредством связывания с двумя типами рецепторов: альфа (THRα) и бета (THRβ). Мозг, сердце и мышцы содержат α-подтип, тогда как печень и гипофиз в основном экспрессируют β-подтип.

Лечение, основанное на активации THR, сталкивается с проблемами из-за побочных эффектов гормонов щитовидной железы . Хотя THRα регулирует сердечно-сосудистые функции, избыточный уровень гормонов щитовидной железы приводит к неблагоприятным последствиям для близлежащих органов, таким как увеличение сердца и истощение мышц и костей. С другой стороны, активация THRβ влияет на липидный обмен веществ без этих серьезных побочных эффектов .

В результате THRβ стал желанной целью для лечения метаболических расстройств, таких как дислипидемия. Однако обычные методы лечения, такие как естественный гормон щитовидной железы T 3 , практически не проявляют селективности между α- и β-рецепторами, что затрудняет избежание серьезных побочных эффектов, вызванных связыванием с THRα.

Для решения этой проблемы исследовательская группа, в которую входили Масакадзу Намбо, Таэко Окава, Аято Сато, Кэтлин Крудден и Такаши Йошимура из WPI-ITbM Нагойского университета, разработала ZTA-261, производное тиреоидного гормона с похожей структурой. Чтобы проверить его эффективность, они сравнили его с GC-1, другим производным тиреоидного гормона, и естественным тиреоидным гормоном T 3 в мышиной модели .

Они обнаружили, что ZTA-261 имел почти в 100 раз более высокую селективность к THRβ, чем к THRα. Для сравнения, GC-1 показал только 20-кратную разницу в сродстве, что свидетельствует о более высокой селективности ZTA-261. Это было подтверждено значительным увеличением веса сердца и показателей повреждения костей у мышей, получавших T 3 , но не у мышей, получавших ZTA-261.

«Наши результаты показывают, что ZTA-261 гораздо менее токсичен, чем T 3, и даже менее токсичен, чем GC-1, который известен как THRβ-селективное соединение», — сказал Окава. «Я нахожу удивительным, что разница в THR-бета-селективности между ZTA-261 и GC-1 — 100-кратная селективность против 20-кратной селективности — действительно оказывает такое большое влияние на токсичность для сердца и костей».

Поскольку многие препараты были сняты с производства в ходе доклинических испытаний из-за их токсичности для печени, исследователи проверили потенциальную токсичность для печени, измерив уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови.

Их результаты подтвердили безопасность препарата, не обнаружив существенных различий в уровнях АЛТ между мышами, получавшими ZTA-261, и мышами, получавшими физиологический раствор. Хотя эти результаты многообещающие, необходимо провести больше исследований, включая испытания на людях , прежде чем рассматривать ZTA-261 для клинического использования. Однако этот прорыв представляет собой значительный шаг вперед в разработке более безопасных методов лечения нарушений липидного обмена.

«ZTA-261 обладает чрезвычайно высокой аффинностью и селективностью к THRβ среди производных гормонов щитовидной железы, разработанных на сегодняшний день», — пояснил Намбо. «В процессе синтеза различных производных мы обнаружили, что точный молекулярный дизайн имеет решающее значение как для селективности, так и для аффинности. Мы считаем, что это исследование предоставит новые и важные сведения об открытии лекарств».