Согласно новому исследованию, проведенному под руководством ученых из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса и Онкологического центра имени Киммела при Университете Джонса Хопкинса и Института иммунотерапии рака имени Блумберга-Киммела, белок, называемый метеориноподобным (METRNL), в микросреде опухоли истощает энергию Т-клеток, тем самым серьезно ограничивая их способность бороться с раком.

Поиск способов блокирования эффектов сигнализации METRNL на Т-клетки, инфильтрирующие опухоль, может позволить этим иммунным клеткам восстановить энергию, необходимую для устранения опухолей.

Отчет о работе был опубликован 6 августа в журнале Immunity .

METRNL уже описывался в медицинской литературе — изначально как играющий роль в сохранении холода или согревании животных (и людей) путем прокалывания отверстий в митохондриях (энергетических фабриках) жировых клеток , чтобы они вырабатывали тепло. Однако ранее не было известно, что он активен при раке или в Т-клетках, говорит ведущий автор исследования Кристофер Джексон, доктор медицины, доцент кафедры нейрохирургии в Университете Джонса Хопкинса.

Когда Т-клетки пытаются устранить опухоль, состояние хронической стимуляции/стресса заставляет их секретировать METRNL, объясняет Джексон. После того, как METRNL секретируется, он взаимодействует с митохондриями и проделывает отверстия в цепи переноса электронов, кластере белков, участвующих в процессе создания энергии.

Когда Т-клетки больше не могут справляться со своими энергетическими потребностями, они прекращают попытки убить раковые клетки , что позволяет раковым клеткам размножаться и распространяться.

«Другие показали, что метаболическая дисфункция ограничивает способность Т-клеток бороться с раком, но мы одни из первых, кто описал дискретный сигнальный путь , который заставляет это происходить», — говорит Джексон.

«Большая часть предыдущих работ была посвящена изучению того, как недостаток определенных питательных веществ в опухолях ограничивает способность Т-клеток функционировать. Проблема в том, что это трудно изменить, поскольку сложно доставить нужные питательные вещества в опухоль и направить их в Т-клетки.

«Мы потенциально можем добиться гораздо большего, воздействуя на сигнальный путь, поскольку мы можем блокировать его, включать или выключать, но до сих пор никто не идентифицировал такой путь, который восстанавливает метаболическое здоровье Т-клеток в опухолях».

В серии лабораторных исследований ученые сначала изучили Т-клетки из опухолевой ткани и крови пациентов с ранее нелеченными опухолями мозга (глиобластомами), раком простаты , раком мочевого пузыря и раком почечных клеток/ почек , а также провели секвенирование РНК, чтобы попытаться идентифицировать гены, ответственные за дисфункцию в опухоли. Ген METRNL был наиболее экспрессируемым.

Затем они захотели выяснить, что заставляет Т-клетки секретировать METRNL в первую очередь, и обнаружили, что причиной является хроническая стимуляция. Обычно иммунная система активируется при стимуляции для борьбы с инфекцией, а затем ослабевает, когда болезнь проходит. Но в условиях рака Т-клетки хронически стимулируются, что приводит к их дисфункциональности.

Было также обнаружено, что METRNL секретируется другими иммунными клетками в опухолях, такими как макрофаги и дендритные клетки, но он действует специфически на Т-клетки.

Дополнительные исследования показали, что METRNL действует непосредственно на митохондрии и разъединяет цепь переноса электронов . Поскольку Т-клетки теряют энергию и начинают отказывать, они увеличивают свои попытки использовать глюкозу (природный сахар) в качестве резервного источника энергии.

Но поскольку в среде опухоли мало глюкозы, они продолжают барахтаться и в конечном итоге умирают. Это один из способов, которым опухоли могут продолжать расти. Удаление METRNL в моделях различных типов рака в исследованиях исследователей повсеместно задерживало рост опухоли.

Наконец, исследователи обнаружили, что METRNL активируется посредством семейства факторов транскрипции (белков, которые контролируют скорость транскрипции генетической информации с ДНК на РНК), называемых E2F, что он зависит от сигналов рецептора, называемого PPAR-дельта, и что модуляция этих факторов на нисходящем уровне может блокировать эффекты METRNL.

Джексон говорит, что следующим шагом будет определение того, как это может помочь пациентам. Он и его коллеги активно работают над различными способами воздействия на путь METRNL-E2F-PPAR delta или над объединением целевого лечения с другими иммунотерапиями.

«Мы считаем, что одна из причин, по которой некоторые современные иммунотерапии неэффективны, заключается в том, что они требуют больше энергии от иммунных клеток , которые и так функционируют с пониженной мощностью», — говорит он. «Блокирование пути может позволить этим иммунотерапиям, которые, возможно, не были эффективными в прошлом, стать более эффективными, поскольку у Т-клеток будет достаточно топлива, чтобы удовлетворить эту возросшую потребность».