В начале пандемии COVID-19 некоторые дети боролись с COVID практически без симптомов, но через несколько недель у них развилась органная недостаточность.

Большинство из них выздоровели после агрессивного лечения, но их внезапное заболевание, получившее название мультисистемного воспалительного синдрома у детей (MIS-C), оставалось загадкой.

Теперь группа ученых из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, центра Chan Zuckerberg Biohub в Сан-Франциско, Детской исследовательской больницы Св. Иуды и Бостонской детской больницы выяснила, что привело ко многим из этих случаев, а результаты исследования имеют значение и для других аутоиммунных заболеваний .

Исследователи обнаружили, что иммунная система детей зацепилась за часть коронавируса, которая очень похожа на белок, обнаруженный в сердце, легких, почках, мозге, коже, глазах и желудочно-кишечном тракте, и начала катастрофическую атаку на их собственные ткани.

Исследование, опубликованное 7 августа в журнале Nature , демонстрирует одну из самых четких на сегодняшний день связей между вирусной инфекцией и последующим аутоиммунным заболеванием.

«Благодаря нашей команде мирового класса мы нашли ответ на вопрос, как дети заболевают этой загадочной болезнью», — сказал Аарон Бодански, доктор медицины, научный сотрудник отделения интенсивной терапии в педиатрическом отделении Калифорнийского университета в Сан-Франциско и ведущий автор статьи. «Мы надеемся, что такой подход поможет проложить новый путь в понимании похожих заболеваний иммунной дисрегуляции, которые десятилетиями ставили нас в тупик, таких как рассеянный склероз или диабет 1 типа».

Неожиданные последствия COVID для детей
По мере распространения нового коронавируса среди миллионов людей росло число случаев MIS-C, поражая примерно одного из 2000 детей в возрасте до 18 лет, больных COVID.

Адриенна Рэндольф, доктор медицины, магистр наук, врач-педиатр отделения интенсивной терапии в Бостонской детской больнице и соавтор статьи, отслеживала эти случаи и собирала образцы пациентов через основанную ею национальную сеть детских отделений интенсивной терапии под названием « Преодоление COVID-19» .

«Каждый раз, когда COVID достигал пика в каком-то районе, примерно через 30 дней, в нашей сети отделений интенсивной терапии наблюдался пик поступления этих детей с симптомами, похожими на септический шок, за исключением того, что они были отрицательными на все виды инфекций», — сказал Рэндольф. «Если бы мы не вмешались и не оказали им поддержку, они могли бы умереть».

Занимаясь лечением детей с MIS-C в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, Бодански заметил, что это заболевание напоминает болезнь Кавасаки и другие редкие детские воспалительные заболевания, которые он давно пытался лучше понять.

Соавтор Марк Андерсон, доктор медицины и философии, который руководит Центром диабета в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, предложил Бодански попробовать инструмент, который он и доктор философии Джо ДеРизи, президент Chan Zuckerberg Biohub в Сан-Франциско, использовали, под названием фаговое иммунопреципитационное секвенирование (PhIP-Seq), чтобы посмотреть, сможет ли он раскрыть причину MIS-C.

PhIP-Seq проверяет кровь на наличие аутоантител или антител, которые ошибочно атакуют организм человека, а не внешнюю угрозу, такую ​​как вирус. ДеРизи, автор-корреспондент и профессор биофизики и биохимии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, уже использовал PhIP-Seq для понимания тяжелых неврологических симптомов , а также связи между вирусными инфекциями и рассеянным склерозом .

«Мы подумали, может ли быть какой-то триггер в иммунной системе, который приводит к MIS-C?» — вспоминает Андерсон. «Благодаря Overcoming COVID-19, частью которого было наше педиатрическое отделение интенсивной терапии, мы поняли, что может быть достаточно образцов, чтобы провести PhIP-Seq у детей с MIS-C и сравнить их антитела с антителами детей, которые заболели COVID, но не заболели MIS-C».

Отпечаток SARS-CoV-2 на месте заболевания
С одобрения Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) Рэндольф отправил образцы 199 детей с MIS-C в Калифорнийский университет в Сан-Франциско, а также 45 образцов от детей, у которых MIS-C не развился после COVID.

PhIP-Seq показал, что у трети случаев MIS-C были аутоантитела к неизвестному человеческому белку, называемому SNX8, который присутствует в определенных иммунных клетках , находящихся по всему телу. По какой-то причине иммунная система вырабатывала антитела, направленные против самой себя.

Ученые потратили месяцы на поиски связи между этими аутоантителами и SARS-CoV-2. Затем, однажды поздно ночью, когда ДеРизи смотрел на SNX8 на экране своего компьютера вместе с Бодански, у него случилась вспышка озарения. Что, если человеческий белок похож на часть белка N SARS-CoV-2?

«Мы провели анализ на моем компьютере — я сам это сделал — и он совпал», — вспоминает ДеРизи. «Это было то же самое. Это взорвало нам мозг».

Затем команда провела скрининг антител детей MIS-C против белков вируса. Антитела были нацелены на ту самую часть белка N, которая соответствовала SNX8. Но антитела здоровых детей были нацелены на другие части белка N, которые не были похожи на человеческий белок.

Т-клеточный каперс
Совпадение аутоантител, SNX8 и белка N было явным признаком чрезмерной аутоиммунной реакции.

Но тут возникла загвоздка: антитела могут преследовать только те угрозы, которые плавают в крови. SNX8 спрятан внутри клеток и будет для них невидим.

Андерсон и Бодански подозревали, что в этом случае ошибочной молекулярной идентичности замешаны Т-киллерные клетки, которые проверяют содержимое человеческих клеток и уничтожают инфицированные.

Джо Сабатино, доктор медицинских наук, профессор неврологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско и соавтор статьи, обнаружил, что некоторые Т-клетки у пациентов с MIS-C, по-видимому, нацелены на SNX8.

Чтобы доказать, что эти Т-клетки действительно атаковали обе цели, Пол Томас, доктор философии, профессор кафедры взаимодействий хозяина и микроба в госпитале Св. Иуды, и его команда тщательно проверили Т-клетки некоторых пациентов с MIS-C на предмет совпадений с человеческим SNX8 и вирусным белком N.

Обычно проведение такого эксперимента похоже на попытку найти иголку в стоге сена. В организме так много разных видов Т-клеток, что их нужно выращивать или расширять в лаборатории, чтобы найти редкого виновника.

Образцы MIS-C были разными.

«Просто взяв эти Т-клетки у пациентов напрямую, без какого-либо расширения, мы обнаружили кластеры Т-клеток, которые были специфичны для этих двух различных целевых белков», — сказал Томас, который является одним из старших авторов статьи. «Это дает нам подавляющую уверенность в том, что этот ответ, связанный с профилем аутоантител, естественным образом вызывается у подгруппы этих пациентов».

Общие уроки по аутоиммунным заболеваниям
Большинство детей, перенесших MIS-C, полностью выздоровели, и в крупных отделениях интенсивной терапии теперь регистрируется лишь несколько новых случаев в год, в основном среди непривитых детей.

Прослеживая заболевание от вируса до аутоантител и Т-клеток, результаты указывают на новый способ изучения — и, как мы надеемся, в будущем и лечения — аутоиммунных заболеваний в более общем плане.

«Эта статья особенная, потому что она действительно находит неопровержимое доказательство — то, что сделало этих детей такими больными», — сказал ДеРизи. «Она открывает дверь к пониманию того, почему происходит так много этих постинфекционных, ужасно воспалительных аутоиммунных событий».