Исследования показывают, что кодированная РНК подталкивает миллионы людей к диабету 2 типа
Известно, что мутации в одном гене, HNF1A, вызывают MODY3, редкую раннюю форму диабета. Более мелкие мутации в том же гене также распространены и незаметно подталкивают миллионы людей к развитию диабета 2 типа. Исследование, опубликованное в журнале Cell Metabolism, объясняет, почему.
Исследователи из Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне продемонстрировали, что проблема, по сути, связана с β-клетками, продуцирующими инсулин. Используя мышиные модели, они поочередно деактивировали HNF1A в различных тканях и типах клеток , включая печень, кишечник, а также α- и β-клетки поджелудочной железы. Уровень глюкозы в крови изменялся только при удалении гена из β-клеток.
HNF1A — известный фактор транскрипции, то есть его задача заключается в связывании с ДНК и регуляции экспрессии других генов. Исследование показало, что удаление HNF1A в β-клетках человека или мыши повлияло на экспрессию более ста генов, многие из которых кодируют молекулярные фрагменты, необходимые для транспортировки и высвобождения инсулина.
Команда также обнаружила, что одной из прямых мишеней HNF1A является ген A1CF, второй ген, отвечающий за сборку (или сплайсинг) молекул РНК перед их превращением в белки. При мутации HNF1A уровень A1CF резко падает, и молекулы РНК β-клеток подвергаются масштабному перемешиванию, накапливая от 1900 до 2300 различных ошибок сплайсинга РНК.
«Когда HNF1A выходит из строя, происходят сразу две проблемы. Сотни генов, зависящих от него, начинают работать неправильно. Одного этого достаточно, чтобы ослабить секрецию инсулина, но потеря A1CF означает, что РНК, которые всё ещё производятся, теперь неправильно сплайсируются. Оба слоя имеют значение, но первый удар шире и подготавливает почву, а второй усугубляет дисфункцию», — говорит Матиас Гонсало Де Вас, соавтор исследования.
Изучение клеток поджелудочной железы человека показало схожую картину. У здоровых доноров наблюдалась активная популяция β-клеток с высокой активностью HNF1A и A1CF, но у доноров с диабетом 2 типа исследователи наблюдали значительное увеличение популяции клеток с низкой активностью HNF1A и A1CF.
Иммунофлуоресценция островка поджелудочной железы мыши, демонстрирующая три основных типа эндокринных клеток: β-клетки, секретирующие инсулин (синие), α-клетки, секретирующие глюкагон (зелёные), и δ-клетки, секретирующие соматостатин (красные). Фото: Мигель Анхель Маэстро Гаррига/Centro de Regulación Genómica
«У людей с диабетом 2 типа на каждую высокофункциональную β-клетку мы обнаружили около восьми низкофункциональных, в то время как у здоровых доноров соотношение составляло один к одному. Это разительный сдвиг, показывающий, как одна мутация может привести к каскадной потере функции целых тканей и органов», — говорит Эдгар Бернардо, соавтор исследования.
Открытия, сделанные в ходе исследования, открывают новые возможности для лечения диабета, как MODY3, которым страдают около 0,03% населения в целом, так и диабета 2 типа, который стал настолько распространенным, что теперь с этим заболеванием живет более одного из девяти взрослых, то есть около 600 миллионов человек во всем мире.
Такие заболевания, как спинальная мышечная дистрофия, теперь поддаются лечению путём исправления скремблированных РНК-сообщений. Поскольку обнаруженный здесь дефект диабета связан со сплайсингом РНК, ту же стратегию, в принципе, можно использовать для «перередактирования» молекул РНК β-клеток, что позволит устранить одну из первопричин заболевания.
«Существующие методы лечения диабета направлены на снижение уровня сахара в крови с помощью различных стратегий, не устраняя при этом первопричинные дефекты. Обнаруженные нами дефекты РНК поддаются исправлению, что открывает редкую и чёткую цель для лечения невероятно сложного заболевания», — объясняет доктор Хорхе Феррер, соавтор исследования и научный сотрудник Центра геномной регуляции и CIBERDEM.
Однако диабет 2 типа обусловлен множеством генов и факторов образа жизни. «Теперь мы можем сказать, что эта дефектная программа имеет причинно-следственную связь, — говорит доктор Феррер, — но есть и другие молекулярные дефекты, которые также необходимо устранить. Это лишь один фрагмент большой головоломки, которую нам ещё предстоит решить».
Далее его исследовательская группа планирует создать то, что он называет списком молекулярных частей генетической цепочки управления, надеясь отметить каждую возможную молекулу белка и РНК, которая может послужить потенциальной мишенью для лекарственных препаратов.
«Цель состоит в том, чтобы определить наиболее практичные направления для новых методов терапии с использованием β-клеток, чтобы мы могли превратить эти знания в эффективные методы лечения», — заключает доктор Феррер.