Освобождение молекулярных тормозов Т-клеток может дать новый импульс иммунотерапии рака
Ученые Гарвардской медицинской школы обнаружили новый молекулярный тормоз, который подавляет способность Т-клеток атаковать опухоли, сделав открытие, которое может расширить спектр существующих методов иммунотерапии рака.
Исследование, опубликованное в журнале Nature Immunology , предлагает новый путь к разработке методов лечения, которые помогут большему числу пациентов, что является долгожданным достижением, учитывая, что современные методы иммунотерапии рака эффективны менее чем у половины тех , кто их получает.
Исследование, проведённое на мышах и клетках человека , показывает, что белок STUB1 подавляет активность Т-клеток CD8 + , которые являются элитными клетками иммунной системы и борются с раком . Это происходит за счёт воздействия на рецепторы иммунной сигнализации, в частности, на рецептор молекулы IL-27, которые критически важны для способности Т-клеток формировать мощный противоопухолевый ответ.
По словам исследователей, блокирование STUB1 может привести к появлению новых способов усиления иммунотерапии рака.
«Несмотря на то, что иммунотерапия рака преобразила наш подход к лечению рака, важно найти новые способы распространить преимущества этих методов лечения, спасающие и изменяющие жизнь, на большее количество людей», — сказал ведущий автор Мартин ЛаФлер, научный сотрудник, работающий в лаборатории Арлин Шарп, профессора Университета Колокотрона в Институте Блаватника при HMS, пионера в области иммунотерапии рака и старшего автора исследования.
«Мы считаем, что наша работа и скрининг CRISPR в более широком смысле имеют решающее значение для выявления и расстановки приоритетов в отношении возможных терапевтических целей для поиска наилучших вариантов для пациентов».
Что обнаружили исследователи
Используя инструмент редактирования генов CRISPR, исследователи просканировали почти 900 генов, чтобы определить, какие из них могут препятствовать эффективной атаке опухолей Т-клетками CD8 + . Один ген оказался особенно заметным: STUB1 . После удаления этого гена из Т-клеток CD8 + эти клетки стали значительно эффективнее атаковать опухоли. У мышей с Т-клетками, дефицитными по STUB1, рак рос медленнее, и они жили дольше, чем мыши с неизменёнными Т-клетками.
Эксперименты показали, что STUB1 действует, снижая способность Т-клеток обнаруживать и реагировать на сигналы иммуностимулирующих молекул, называемых цитокинами. Исследование показало, что STUB1 взаимодействует с другим белком, CHIC2.
При взаимодействии STUB1 и CHIC2 происходит удаление ключевых рецепторов с поверхности Т-клеток, что снижает чувствительность этих защитников иммунитета к иммуноактивирующим сигналам, посылаемым цитокинами. Результаты исследования предполагают, что блокирование взаимодействия STUB1 и CHIC2 может усилить естественные реакции организма на рак и послужить основой для разработки новых методов лечения.
Как полученные результаты могут помочь в разработке методов лечения рака нового поколения
Несмотря на то, что работа проводилась преимущественно на мышах, исследователи утверждают, что есть явные признаки того, что тот же процесс может происходить и у людей. Отдельная серия экспериментов показала, что удаление STUB1 или CHIC2 из человеческих Т-лимфоцитов приводит к повышению уровня цитокиновых рецепторов, что согласуется с их наблюдениями на мышах.
В частности, недавнее исследование показало, что ИЛ-27 связан с улучшением ответа Т-киллеров и иммунотерапии у пациентов. Это позволяет исследователям предположить, что ингибирование STUB1 может усилить сигнализацию ИЛ-27 и повысить противоопухолевый иммунитет у людей.
Это открытие может привести к созданию лекарственного препарата (в этом направлении сейчас работает исследовательская группа), но также может стать основой для клеточных подходов. Например, создание Т-клеток без STUB1 может быть многообещающей стратегией, особенно учитывая, что STUB1 широко экспрессируется, и его избирательное удаление из Т-клеток усилит их функцию, минимизируя при этом риск потенциальной токсичности, которая может возникнуть в результате системного ингибирования.
Кроме того, полученные результаты могут помочь заполнить два важных пробела в иммунотерапии рака.
Во-первых, учёные не знают всех ключевых сигналов, дающих Т-лимфоцитам сигнал к мощному противоопухолевому ответу. Результаты нового исследования показывают, что STUB1 ингибирует сигнализацию цитокинов во время ранних Т-клеточных ответов и подчёркивают, что цитокин IL-27 играет важную роль в праймировании Т-лимфоцитов.
Во-вторых, по словам исследователей, блокирование STUB1 является многообещающим терапевтическим подходом, поскольку оно действует по двум направлениям: усиливает противоопухолевые реакции Т-клеток, а также делает опухоли более уязвимыми для уничтожения Т-клетками.
«Мы ожидаем, что ингибирование STUB1 может быть эффективным как в качестве монотерапии, так и в сочетании с существующими методами лечения рака», — сказал Лафлер. «Учитывая, что STUB1 влияет на раннюю активацию Т-клеток, оно может быть эффективным в комбинации с другими методами лечения, действующими на более поздних стадиях Т-клеточного ответа».
Исследователи подчеркивают, что для полного понимания перспектив, эффективности и безопасности ингибирования STUB1 у людей необходимы дальнейшие исследования. Однако эти результаты дают ценную информацию о том, как иммунная система борется с раком и как учёные могут помочь ей делать это более эффективно.