Таргетная терапия преодолевает клеточную пластичность в мышиных моделях рака печени
Исследователи из Школы биомедицинских наук медицинского факультета LKS Гонконгского университета (HKUMed) добились значительного прогресса, который может кардинально изменить подход к лечению гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) – наиболее распространённого типа рака печени, который часто резистентнен к терапии и рецидивирует. Этот вид рака особенно распространён в Юго-Восточной Азии и Китае.
Исследование, опубликованное в журнале Science Translational Medicine , выявило ранее неизвестный механизм, позволяющий гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) расти более агрессивно и уклоняться от существующих методов лечения. Команда также разработала новый низкомолекулярный ингибитор, который может улучшить варианты лечения пациентов с ГЦК.
Разгадка тайны резистентности опухолей
Печень играет ключевую роль в различных метаболических процессах. При гепатоцеллюлярной карциноме раковые клетки значительно изменяют эти метаболические процессы, способствуя росту опухоли. «В нашем исследовании мы обнаружили, что определённый метаболический путь помогает раковым клеткам сохранять свою стволовую форму, то есть их повышенную способность к росту, распространению и выживанию», — пояснила профессор Стефани Ма Квай-Йи, соавтор исследования.
Профессор Ма — профессор молекулярной генетики имени Джимми и Эмили Тан в Школе биомедицинских наук HKUMed, а также заместитель вице-президента (по исследованиям и инновациям) HKU.
Этот путь включает белок AGPAT4, который в большом количестве присутствует как в эмбриональных стволовых клетках , так и в клетках опухоли ГЦК, но редко встречается в нормальных тканях. «Наши данные показывают, что AGPAT4 действует как переключатель, делая раковые клетки более гибкими и агрессивными», — сказал профессор Ма. «Эта гибкость, известная как пластичность опухоли, связана с более высокой вероятностью рецидива, распространения и устойчивости рака к существующим методам лечения, таким как сорафениб, широко используемый препарат для лечения рака печени ».
Исследовательская группа обнаружила, что AGPAT4 усиливает превращение молекулы жира, называемой LPA (лизофосфатидная кислота), в другую молекулу, называемую PA (фосфатидная кислота). Этот процесс активирует сигнальный путь, включающий белок-менеджер mTOR и другие белки, которые способствуют росту и выживанию опухоли. Профессор Ма добавил: «Когда мы блокировали AGPAT4 в мышиной модели , рост опухоли замедлился, и рак стал более чувствительным к сорафенибу».
Разработка ингибитора для воздействия на AGPAT4
Основываясь на этих результатах, группа разработала соединение CL26, которое специфически воздействует на AGPAT4. В доклинических моделях с использованием опухолей, полученных от пациентов, CL26 в сочетании с сорафенибом значительно подавлял рост опухоли. Токсикологические исследования показали минимальные побочные эффекты, что позволяет предположить, что соединение может быть безопасно для будущего клинического применения.
«Это многообещающий шаг вперёд», — заявил профессор Клайв Чунг Йик-шам, доцент Школы биомедицинских наук Гонконгского университета медицины и фармацевтики, который также был одним из руководителей исследования. «CL26 позволяет нам точно воздействовать на клетки рака печени, что потенциально улучшает результаты лечения пациентов, которые больше не реагируют на стандартное лечение».
Внимание к клиническим испытаниям для подтверждения потенциала лечения
«Наше исследование показывает, что AGPAT4 помогает клеткам рака гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) стать более адаптируемыми и устойчивыми к терапии», — сказал профессор Ма. «Влияя на этот белок, мы можем повысить эффективность сорафениба и расширить возможности лечения пациентов в клинических условиях. Мы стремимся дать надежду бесчисленному количеству пациентов, борющихся с этим сложным заболеванием».
Профессор Чунг добавил: «Способность CL26 точно воздействовать на AGPAT4, вероятно, является одной из ключевых причин его эффективности. Мы проводим более масштабные доклинические исследования для дальнейшей оценки эффективности и безопасности CL26 и надеемся перейти к исследованиям новых лекарственных препаратов и клиническим испытаниям».