Отсутствующие фрагменты РНК-мессенджера могут стать ключом к новой иммунотерапии трудно поддающихся лечению опухолей мозга
Новое исследование, проведённое учёными Детской больницы Филадельфии (CHOP), выявило крошечные фрагменты матричной РНК, отсутствующие в опухолях глиомы высокой степени злокачественности у детей, но не в нормальных тканях мозга. Доклинические исследования показывают, что эти отсутствующие фрагменты РНК могут повысить восприимчивость трудно поддающихся лечению опухолей к иммунотерапии. Результаты недавно были опубликованы в журнале Cell Reports .
Одной из важнейших задач в области онкологических исследований является поиск безопасных и эффективных методов лечения наиболее агрессивных типов опухолей головного мозга. Адоптивная иммунотерапия с использованием CAR-T-клеток обещает быть многообещающей; однако она часто воздействует и на здоровые клетки , имеющие большинство общих поверхностных белков с раковыми клетками . Хотя такой сопутствующий ущерб может быть приемлемым для пациентов с некоторыми типами рака крови, в головном мозге уничтожение здоровых нейронов неприемлемо. Это означает, что глубокое знание паттернов экспрессии генов, характерных только для опухолевых клеток, имеет решающее значение.
Потенциальным способом поиска новых терапевтических мишеней для лечения опухолей головного мозга может быть альтернативный сплайсинг – процесс, при котором один ген производит несколько белков путём перестройки экзонов, строительных блоков информационной РНК, в различных сочетаниях. Исследователи предположили, что сплайсинг в клетках глиомы может отличаться от сплайсинга в нормальных клетках мозга, что может помочь в разработке новых терапевтических вмешательств.
В данном исследовании учёные обнаружили, что предыдущие анализы РНК-секвенирования глиом высокой степени злокачественности не смогли учесть некоторые очень короткие экзоны, называемые «микроэкзонами». Более глубокий анализ показал, что в глиоме многие из этих микроэкзонов не включаются в матричные РНК, кодирующие важные поверхностные белки , включая молекулу адгезии нейрональных клеток, известную как NRCAM.
Для того чтобы нормальные клетки мозга создавали тесные контакты, называемые синапсами, необходим полноразмерный NRCAM, но в детских глиомах высокой степени злокачественности два микроэкзона NRCAM последовательно пропускались, что приводило к образованию особой структуры белка с неизвестной функцией.
При более детальном изучении этих микроэкзонов исследователи обнаружили, что укороченная версия NRCAM, образующаяся в результате пропуска микроэкзонов, играет ключевую роль в миграции и инвазии раковых клеток в чашках Петри, а также в росте опухоли в доклинической модели мышей с имплантированными клетками глиомы. Это делает специфичную для глиомы версию NRCAM особенно привлекательной мишенью для иммунотерапии, поскольку опухоли не смогут её легко подавить.
«Хотя микроэкзоны и малы, их влияние на общую структуру белка весьма существенно», — говорит старший автор исследования Андрей Томас-Тихоненко.
«Поскольку пропуск микроэкзонов NRCAM существенно изменяет конформацию белка, нам удалось разработать мышиное моноклональное антитело против специфичной для глиомы версии NRCAM. При смешивании с клетками глиомы антитело действовало как маркер, «раскрашивая» клетки глиомы и помечая их для уничтожения Т-клетками, вооружёнными иммунным рецептором для мышиных антител».
«Помимо клинической разработки этих иммунных рецепторов, мы активно используем наши экспериментальные исследования для разработки традиционных иммунотерапевтических препаратов на основе CAR-T-клеток, которые избирательно воздействуют на клетки глиомы », — заявила первый автор исследования Приянка Сегал, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Томаса-Тихоненко в CHOP. «Это также может изменить наш подход к поиску новых мишеней для лечения других солидных опухолей».
Следующим шагом в этой работе станет расширение доклинических исследований и выявление конкретной формы иммунотерапии, которая потенциально может быть изучена в клинических испытаниях. Исследователи также отметили, что схожие молекулярные механизмы наблюдались и в других опухолях, таких как мультиформная глиобластома и рак нейроэндокринного происхождения, на которые также можно воздействовать иммунотерапевтическими препаратами, направленными на NRCAM.