Обнаружено, что регуляторные Т-клетки защищают здоровье мозга и формирование памяти
Иммунные клетки, называемые регуляторными Т-клетками, давно известны своей ролью в борьбе с воспалением. В условиях инфекции эти так называемые Treg сдерживают иммунную систему, чтобы она не перегрузилась и не начала ошибочно атаковать собственные органы тела.
Ученые Гарвардской медицинской школы обнаружили особую популяцию Tregs, обитающую в защитных слоях мозга здоровых мышей, спектр функций которой гораздо шире, чем контроль воспаления.
Исследование, опубликованное 28 января в журнале Science Immunology , показывает, что эти специализированные Treg-клетки не только контролируют доступ к внутренним областям мозга, но и обеспечивают правильное обновление нервных клеток в области мозга, где формируются и хранятся кратковременные воспоминания.
Исследование представляет собой важный шаг к распутыванию сложного взаимодействия иммунных клеток в мозге. Если его повторить в дальнейших исследованиях на животных и подтвердить на людях, исследование может открыть новые пути для предотвращения или смягчения воспаления в мозге, подпитывающего болезни.
«Мы обнаружили до сих пор не описанный, уникальный отдел регуляторных Т-клеток, находящихся в мозговых оболочках, окружающих мозг, и участвующих в ряде защитных функций, выступая в качестве привратников для других иммунных клеток и участвуя в регенерации нервных клеток», — сказала старший автор исследования Дайан Матис, профессор иммуногематологии им. Мортона Гроув-Расмуссена в Институте Блаватника при HMS.
Работа дополняет растущий массив исследований, показывающих, что Tregs выходят за рамки своих традиционных обязанностей по регуляции иммунитета и действуют как тканеспецифические хранители здоровья, говорят исследователи. Более ранняя работа под руководством Матиса показала, что Tregs в мышцах активируются во время интенсивной физической активности, чтобы отражать воспаление, вызванное физическими упражнениями, и поддерживать здоровье мышц.
«Treg, которые мы обнаружили в мозговых оболочках, наделены навыками, адаптированными под потребности этой конкретной ткани», — сказал ведущий автор исследования Мигель Марин-Родеро, докторант Гарвардской аспирантуры искусств и наук имени Кеннета К. Гриффина, работающий в лаборатории Бенуа-Матиса на кафедре иммунологии Гарвардской медицинской школы.
«Эти результаты согласуются с другими исследованиями, показывающими, что Treg-клетки включают и выключают определенные гены в соответствии с особенностями и потребностями органа, в котором они находятся. Это действительно лучшие иммунные клетки из когда-либо существовавших».
Трег-клетки, находящиеся на границе мозга, выполняют функцию привратников.
Мозговые оболочки, три защитных слоя ткани под черепом, защищают головной и спинной мозг от травм, токсинов и инфекций. Эта граница мозга содержит разнообразную популяцию иммунных клеток. Большинство этих клеток являются врожденными, и их роли и функции достаточно хорошо определены.
Но граница мозга также является домом для адаптивных иммунных клеток, многие из которых развиваются после рождения и чьи роли в иммунитете мозга остаются несколько неясными. Новое исследование предоставляет подробный профиль Tregs — типа адаптивных иммунных клеток — на интерфейсе тело-мозг.
Чтобы понять роль Tregs в этом контексте, исследователи использовали генетическую технику, чтобы удалить их из мозговых оболочек мышей. Мозговые оболочки животных, у которых отсутствовали Tregs, вырабатывали более высокие, чем обычно, уровни воспалительного химического вещества, называемого интерфероном-гамма, что вызывало широко распространенное воспаление мозговых оболочек. Удаление Tregs также открыло внутренние области мозга для интерферон-продуцирующих, подпитывающих воспаление иммунных клеток и активированных иммунных клеток, которые находятся поблизости, но обычно сдерживаются Tregs.
Подтверждающие данные проточной цитометрии и гистологические данные. (A) Стратегия гейтинга для проточной цитометрической идентификации менингеальных Treg-клеток. (B) Частота Treg-клеток в мозговых оболочках и селезенке. n=8. (C) Количественная оценка Treg в различных пограничных областях мозга. n=8. (D) Количественная оценка T-клеток в объединенном сосудистом сплетении (обе латеральные, третья и четвертая). n=8. (EF) Репрезентативная конфокальная микроскопия маркеров, определяющих MF и cDC2, окрашенных, как указано. DC, дендритная клетка; MF, макрофаг; APC, антигенпрезентирующая клетка; M, мозговые оболочки; S, селезенка; FC, кратное изменение. Среднее ± SEM; p-значения согласно рис. 1, с помощью непарного t-критерия Стьюдента [(B)] или однофакторного дисперсионного анализа [(C)]. Сводные графики показывают данные, объединенные из ≥2 независимых экспериментов. Кредит: Science Immunology (2025). DOI: 10.1126/sciimmunol.adu2910
Эти иммунные клетки, больше не сдерживаемые Tregs, проникли в мозг и вызвали обширное воспаление и повреждение тканей. Возникшее воспаление, по словам исследователей, напоминало повреждение и активность иммунных клеток, наблюдаемые в мозге человека и мыши с болезнью Альцгеймера.
«Эти эксперименты демонстрируют, что Treg-клетки в мозговых оболочках действуют как привратники, охраняющие самые внутренние области мозга», — сказал Марин-Родеро.
Отсутствие Treg-клеток приводит к повреждению области мозга, отвечающей за формирование памяти
Затем исследователи изучили влияние истощения Tregs на различные области мозга. Не все области мозга были затронуты одинаково. При отсутствии Tregs воспалительные клетки в основном группировались в гиппокампе, области мозга, участвующей в обучении, формировании и хранении памяти, а также пространственной навигации. Гиппокамп также является одной из немногих областей мозга грызунов и человека, которая продолжает производить нейроны во взрослом возрасте, поэтому атака на эту область может иметь последствия для формирования памяти.
Нейральные стволовые клетки в гиппокампе претерпели самые драматические изменения в результате истощения Treg. Эти клетки имеют решающее значение, поскольку они способны стать многими другими специализированными клетками мозга. Но при отсутствии Treg их способность дифференцироваться в другие клетки была критически затруднена. Их активность замедлилась или полностью прекратилась, и они начали отмирать.
По словам исследователей, истощение Treg, по-видимому, оставляет «шрам» в гиппокампе, что приводит к стойкому функциональному дефекту в формировании кратковременной памяти. У животных с дефицитом Treg развивались проблемы с кратковременной памятью, которые сохранялись даже через несколько месяцев после того, как их Treg были восстановлены до нормального состояния.
Но как именно Treg-клетки контролируют другие клетки?
В последнем наборе экспериментов исследователи обнаружили, что в мозге здоровых мышей Tregs контролируют иммунные клетки, вызывающие воспаление, конкурируя за общий ресурс — фактор роста, называемый IL-2. Когда Tregs удалялись, другие иммунные клетки могли поглощать это клеточное топливо, быстро размножаться и вырабатывать воспалительные белки.
Путь к пониманию и лечению нейродегенеративных заболеваний
Воспаление уже давно связывают со многими нейродегенеративными заболеваниями, поэтому, по словам Матиса, возникает следующий вопрос: играют ли Tregs в мозге человека роль в сдерживании воспаления, которое является движущей силой этих дегенеративных процессов?
Команда Матиса в настоящее время изучает этот самый вопрос, используя мышиную модель болезни Альцгеймера. Одновременно они также работают с коллегами из отделений невропатологии и нейрохирургии Массачусетской больницы общего профиля, чтобы исследовать этот процесс в мозге человека с болезнью Альцгеймера.
В последние годы терапии на основе Treg вызвали волнение относительно возможности использования этих клеток в органо- или тканеспецифической манере для лечения иммуноопосредованных заболеваний. Эти усилия включают лабораторно модифицированные Treg (CAR-Treg и T-клеточные рецепторы Treg), а также разработку терапевтических молекул, которые могли бы изменять функцию Treg точным и сайт-специфическим образом.
«Понимание того, как именно Treg выполняют свои защитные функции, однажды может помочь нам разработать методы лечения, которые будут повышать их активность для модуляции широкого спектра патологических процессов», — сказал Матис.