По данным исследования, проведенного Институтом исследований сердца и легких Общества Макса Планка в Германии, адреномедуллин (АДМ) подавляет эндотелиальную сигнализацию инсулина, способствуя развитию резистентности к инсулину, связанной с ожирением.

Результаты показывают, что повышенный уровень АДМ в плазме нарушает функцию рецепторов инсулина в эндотелиальных клетках , что приводит к снижению доставки инсулина в сосуды и системной резистентности к инсулину .

Ожирение является основным фактором риска развития диабета 2 типа, а резистентность к инсулину играет центральную роль в прогрессировании заболевания. Метаболические действия инсулина зависят от его транспорта через эндотелий, где он увеличивает приток крови и облегчает усвоение питательных веществ в целевых тканях. Эндотелиальная резистентность к инсулину, ранее связанная с ожирением, остается не до конца изученной.

В исследовании «Эндотелиальная инсулинорезистентность, вызванная АДМ, опосредует диабет, связанный с ожирением», опубликованном в журнале Science , исследователи изучили роль АДМ, пептидного гормона с повышенным уровнем в плазме у людей и мышей с ожирением.

Уровни ADM в плазме коррелировали с ожирением и диабетом 2 типа как у людей, так и у мышей. Используя человеческие эндотелиальные клетки, они обнаружили, что ADM ингибирует фосфорилирование инсулинового рецептора через протеин-тирозиновую фосфатазу 1B, снижая сигнализацию инсулина.

In vivo исследователи создали мышей с нокаутированным эндотелиальным геном — либо без G s (через делецию гена Ga s ), либо без рецептора ADM (CALCRL) — и подвергли их воздействию диеты с высоким содержанием жиров .

При ожирении у этих нокаутированных мышей наблюдалось поразительное улучшение толерантности к глюкозе и усиление инсулиновой сигнализации в скелетных мышцах и жировой ткани.

Отдельные нокауты ADM в адипоцитах показали, что адипоциты являются основным источником повышенного уровня ADM в плазме у мышей с ожирением.

На молекулярном уровне ADM запускает G s -сопряженную сигнализацию, которая повышает цАМФ и активирует протеинкиназу А (PKA). Затем PKA фосфорилирует PTP1B на серине 205, увеличивая активность фосфатазы. Эта повышенная функция фосфатазы дефосфорилирует рецептор инсулина на критических остатках тирозина, уменьшая сигнализацию рецептора инсулина в эндотелиальных клетках.

Высокоразрешающие фосфопротеомные экраны выявили серин 205 в PTP1B как основной сайт, фосфорилируемый PKA. Мутация этого сайта блокировала способность ADM ослаблять сигнализацию инсулина, окончательно установив фосфорилирование S205 как переключатель для этого процесса.

Фактор комплемента H, уровень которого также повышается при ожирении, связывается с ADM и дополнительно усиливает активацию его рецепторов в эндотелиальных клетках, усиливая эффекты инсулин-десенсибилизации.

Исследователи также протестировали фармакологический подход, вводя антагонист рецептора ADM, пептид ADM(24-50), тучным инсулинорезистентным мышам. Это лечение частично восстановило чувствительность к инсулину и контроль глюкозы, подчеркивая потенциальный терапевтический подход к метаболической дисфункции, связанной с ожирением.

Параллельно данные пациентов показывают аналогичное повышение уровней АДМ и фактора комплемента Н в плазме, которые коррелируют с индексом массы тела, что подтверждает трансляционную значимость этих результатов для изучения резистентности к инсулину, связанной с ожирением у человека.

Исследование определяет эндотелиальную инсулинорезистентность, вызванную АДМ, как механизм, способствующий развитию диабета 2 типа, связанного с ожирением, что представляет собой важное открытие в продвижении к пониманию причин этого заболевания.

Эксперименты в рамках исследования также показали, что резистентность к инсулину может быть устранена путем блокирования сигналов ADM, что указывает на потенциальные терапевтические цели для лечения нарушений обмена веществ, связанных с ожирением.