Международная группа исследователей под руководством ученых из City of Hope продемонстрировала способ повышения функции тимуса после повреждения в доклинических исследованиях. Результаты исследования группы, опубликованные сегодня в журнале Immunity , описывают их открытие особого типа регуляторных Т-клеток, которые могут возвращаться в тимус и восстанавливать орган, если он поврежден.

Между легкими и перед сердцем находится небольшая железа, называемая тимусом, которая обладает невероятной властью над здоровьем человека, производя Т-клетки, ключевые компоненты нашей иммунной системы. У больных раком определенные методы лечения — наряду со старением и стрессом — могут истощать выработку Т-клеток, делая людей восприимчивыми к инфекциям и дополнительным заболеваниям.

«Наше открытие — рециркуляция регуляторных Т-клеток обратно в тимус — способствует восстановлению посредством процесса, который ранее не был описан, и представляет собой новый путь к регенерации в железе», — сказал ведущий автор Андри Лемаркис. «Эти результаты открывают новый трансляционный угол для решения проблемы усталости и повреждения тимуса».

Роль тимуса
На протяжении жизни организм человека сталкивается с широким спектром угроз со стороны бактерий, вирусов и других опасностей, таких как рак. Т-клетки, вырабатываемые тимусом, борются с патогенами и злокачественными новообразованиями путем прямой атаки или обучения других иммунных клеток тому, как устранять угрозы.

«Поскольку существует так много различных угроз, нам необходимо невероятное разнообразие этих солдат, или иммунных клеток , чтобы защищать нас», — объяснил доктор Лемаркис. «Но нам также нужен какой-то контроль, чтобы не получить гражданскую войну в нашем организме, как аутоиммунное заболевание. Для этого нужна школа, чтобы научить эти клетки защищать нас, и эта школа — тимус».

К сожалению, тимус очень восприимчив к повреждениям, вызванным стрессом, инфекциями, старением и противораковой терапией.

«Если вы проходите терапию рака, ваш тимус уменьшится», — сказал доктор Лемаркис. «Без некоторой помощи в росте пациенты не получат то, что называется восстановлением иммунитета, при котором вырабатываются новые защитные Т-клетки. Наша работа направлена ​​на то, чтобы усилить тимус у пациентов, которые могут потерять эту базовую защиту».

В поисках ключа к регенерации
Доктор Лемаркис и исследовательская группа приступили к изучению механизмов регенерации тимуса в двух условиях: терапии рака и старения, которые идут рука об руку, поскольку стареющие онкологические больные очень восприимчивы к инфекции. Сначала ученые изучили травмы, связанные с лечением, на мышиных моделях, чтобы понять, как повреждается тимус и при каких условиях он начинает восстанавливаться. Затем они объединили методы визуализации и анализа с машинным обучением, чтобы определить конкретные пути, которые активируются во время регенерации.

Они обнаружили новую и ранее не описанную популяцию тимических регуляторных Т-клеток (Tregs), которые накапливаются в тимусе после травмы и секретируют фактор роста, называемый амфирегулином. Доктор Лемарки и его коллеги смогли показать, что когда эти Tregs добавлялись в кровоток внутривенно, они находили свой путь обратно в тимус, где амфирегулин затем помогал научить тимус регенерировать и вырабатывать больше Т-клеток. Затем они проверили свои выводы на образцах тканей человека и увидели те же результаты.

Накопление Treg-клеток происходит из-за рециркулирующих и резидентных в тканях клеток Rag2 GFP− Treg. Кредит: Immunity (2025). DOI: 10.1016/j.immuni.2025.01.006
«Мы смогли перейти от механистических исследований на мышах к наблюдению за тем, что те же самые пути действуют и в организме человека», — сказал доктор Лемаркис.

«Сейчас существует множество методов адаптивной клеточной терапии в области Tregs, так что это открывает возможность для трансляционного подхода, при котором этот подтип Tregs может быть использован для регенерации тканей, в частности, в тимусе и иммунной системе».

Он сказал, что исследователи также были удивлены, обнаружив, что результаты распространяются и на пожилых мышей, поскольку считалось, что утраченная в результате старения функция тимуса может не поддаваться лечению.

«Недавние исследования показывают, что если вы теряете функцию тимуса с возрастом, у вас будет повышенный уровень смертности из-за более высокого уровня рака, инфекций и аутоиммунных заболеваний», — сказал доктор Лемаркис.

«И мы смогли показать, что при переносе Tregs в старых мышей, получающих противораковую терапию, мы даже смогли усилить их функцию. Не только молодой тимус может быть восприимчив к этим сигналам для регенерации, но даже тимус у пожилых пациентов, получающих противораковую терапию».

Из лаборатории в жизнь
Работа, изложенная в статье журнала Immunity , основана на исследовательской программе, созданной в конце 1990-х годов доктором Ван ден Бринком для ускорения восстановления иммунитета у пациентов, получающих противораковую терапию, особенно в области трансплантации костного мозга.

«Он заложил фундамент на протяжении десятилетий, который обеспечил нас моделями, инструментами и данными, чтобы мы достигли того, что есть сегодня», — сказал доктор Лемаркис. «Также была проделана колоссальная работа по регуляторным Т-клеткам, и мы объединили эти две области, чтобы посмотреть, есть ли что-то терапевтическое, что мы можем сделать в условиях повреждения тимуса. Но блестящие умы до нас проложили путь».

Далее исследователи изучают большой атлас образцов тимуса человека от онкологических больных разного возраста, у которых наблюдается либо тимический отскок, либо дегенеративная фаза, чтобы лучше понять, какие пути могут переплетаться с регуляторными Т-клетками для дальнейшего улучшения функции тимуса. Они также ищут другие способы применения своих результатов в условиях человека, например, потенциально используя синтетическую биологию для модификации Т-клеток для сверхпродукции амфирегулина или других полезных факторов.

«У нас сейчас есть программа исследований тимуса в City of Hope, с вычислительными биологами и постдокторантами, которые работают над различными проектами, вместе с сотрудниками в клинике, которые могут помочь продвинуть наши открытия вперед», — сказал доктор Лемарки. «Я думаю, что есть большой потенциал для терапевтического использования Tregs и амфирегулина у пациентов, получающих терапию от рака , для улучшения иммунной функции».

Помимо ученых из City of Hope, в статье «Рециркулирующие регуляторные Т-клетки опосредуют регенерацию тимуса посредством амфирегулина после повреждения тимуса» приняли участие авторы из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга, Гетеборгского университета в Швеции, детской больницы Bambino Gesù в Риме, Нью-Йоркской пресвитерианской детской больницы Morgan Stanley, Вашингтонского университета, онкологического центра Фреда Хатчинсона в Сиэтле и Медицинского колледжа Вейла Корнелла в Нью-Йорке.