Что стоит за преждевременными родами? Ученые обнаружили молекулярный таймер
Типичная человеческая беременность длится 40 недель, но большинство родителей знают, что это всего лишь приблизительная оценка. Дети рождаются в, казалось бы, непредсказуемые сроки, при этом нормальная беременность длится от 38 до 42 недель. И 10% всех родов являются преждевременными, то есть они происходят до 37 недель беременности, что подвергает детей риску множества осложнений.
Теперь исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружили молекулярный таймер у мышей, который играет роль в контроле того, когда они рожают. Удивительно, но таймер активируется в самые первые дни беременности и работает внутри матки.
Если будет установлено, что тот же набор молекул важен и для беременности у людей, это может привести к появлению новых тестов для выявления женщин, подверженных риску преждевременных родов, а также к вмешательствам по их отсрочке.
«Преждевременные роды — огромная проблема во всем мире, и долгое время никто толком не понимал ее. Мы надеемся, что наша работа сможет пролить свет на лежащий в ее основе механизм», — сказал Адриан Эрлебахер, доктор медицинских наук, профессор лабораторной медицины в Калифорнийском университете в Сан-Франциско и старший автор статьи , которая была опубликована 21 января в журнале Cell .
«Новые результаты повышают вероятность того, что преждевременные роды вызваны событиями, которые происходят гораздо раньше беременности, чем мы ожидали».
Упаковка ДНК во время беременности
Во время беременности женский организм претерпевает огромные биологические изменения, при этом активность сотен генов в матке повышается или понижается.
Эрлебахер и его лабораторная группа изучали белок KDM6B, который регулирует активность генов. Они подозревали, что во время беременности KDM6B может помочь регулировать гены, участвующие в переходе к родам.
KDM6B работает, удаляя метильные химические группы из гистонов — структур, которые помогают организовывать и упаковывать ДНК внутри клеток. В ответ на KDM6B ДНК становится более доступной для других факторов, которые регулируют экспрессию генов, включая активность близлежащих генов.
Команда заметила, что при блокировании KDM6B беременность у мышей становилась длиннее, а детеныши рождались позже обычного.
Сначала ученые подозревали, что на поздних сроках беременности KDM6B, должно быть, активирует гены в эпителиальных клетках матки, которые вырабатывают гормоны, вызывающие роды.
Но когда они провели детальный анализ различных типов клеток, они обнаружили, что влияние KDM6B на продолжительность беременности было связано с другим типом клеток, называемым фибробластами. Эти структурные клетки обычно не считаются играющими роль в регуляции родов. Более того, KDM6B регулировал эти фибробласты в первые дни беременности.
«Наши результаты подчеркивают удивительную роль фибробластов матки в регулировании сроков родов», — сказала Тара Макинтайр, доктор философии, которая руководила работой в качестве аспирантки UCSF. «Это было не то, чего мы ожидали, и это полностью изменило наше понимание типов клеток и процессов, управляющих началом родов».
Молекулярный таймер?
Дальнейшие эксперименты на мышах показали, что вскоре после зачатия на гистонах вблизи определенных генов в фибробластах матки появляется больше метильных групп . В ответ эти гены остаются неактивными, что позволяет матке поддерживать беременность.
В течение беременности уровни метилирования этих гистонов постепенно и равномерно снижаются, в конечном итоге достигая достаточно низких значений, чтобы активировать близлежащие гены, связанные с такими событиями беременности, как роды. Эта эрозия, не требующая KDM6B, функционирует как таймер.
«По сути, похоже, что этот таймер заводится в самом начале беременности, а затем постепенно останавливается», — пояснил Эрлебахер. «Когда метилирование гистонов достаточно ослабевает, включаются соседние гены».
Когда исследователи заблокировали KDM6B, гистоны около определенных генов накапливали слишком много метилирования на ранних сроках беременности. Эта повышенная «установка» означала, что, несмотря на эрозию, эти гены не активировались вовремя, задерживая роды.
Сигналы могут быть связаны с преждевременными родами
Хотя новое исследование не изучало напрямую преждевременные роды, недавно открытый молекулярный таймер может помочь контролировать продолжительность беременности у людей.
«Большой вопрос здесь в том, актуальны ли эти же процессы для людей», — сказал Эрлебахер. «Если да, то можем ли мы использовать их для прогнозирования или контроля продолжительности беременности?»
Если недавно изученные молекулярные сигналы нарушаются у людей, они могут быть связаны с риском преждевременных родов, предполагает его команда. Например, некоторые женщины могут начать беременность с более низким, чем обычно, уровнем метилирования гистонов; и это может привести к эрозии метилирования, что приведет к слишком быстрому включению генов, связанных с родами.
Он добавляет, что большинство исследований преждевременных родов были сосредоточены на времени непосредственно перед началом родов у женщины. Новые результаты указывают на то, что гораздо более ранние стадии беременности являются критическими, и это может привести к новым исследовательским усилиям.