Образцы пациентов с эпилепсией дают беспрецедентную информацию о рецепторах мозга, связанных с расстройствами
Определенные белки, обнаруженные в человеческом мозге, давно известны как критически важные для контроля того, как клетки мозга взаимодействуют друг с другом. Так называемые рецепторы ГАМК А — это белки, которые контролируют поток ионов в клетки и из них. Поскольку они играют такую важную роль в том, как нейроны замедляются или прекращают свою активность, они стали мишенью многих лекарств от таких состояний, как эпилепсия, тревожность, депрессия и бессонница.
Однако из-за технических ограничений и деликатного характера изучения тканей человеческого мозга у ученых не было полной картины того, как рецепторы ГАМК А и их 19 субъединиц работают вместе для выполнения своих функций.
Теперь исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего и Юго-западного медицинского центра Техасского университета построили подробную структурную карту рецепторов ГАМК А в человеческом мозге, показав, как они собираются и как с ними связываются препараты. Их выводы опубликованы в журнале Nature .
«Эти рецепторы являются мишенью для многих препаратов, применяемых при различных заболеваниях, и, изучая рецепторы непосредственно в человеческом мозге, это исследование дает новое представление об их точной структуре, в том числе о том, как они взаимодействуют с конкретными препаратами», — сказал старший автор исследования, профессор Райан Хиббс из Школы биологических наук Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Из-за технических сложностей изучения образцов человеческого мозга ученые полагались на информацию о рецепторах ГАМК А , используя исследования упрощенных систем, а не на прямое исследование белка в мозговой ткани. Цзя Чжоу, научный сотрудник кафедры нейробиологии Хиббса, и его коллеги из исследовательской группы смогли преодолеть эти препятствия с помощью прямого исследования рецепторов ГАМК А человека .
Образцы были собраны с полного согласия пациентов, перенесших операцию по лечению эпилепсии. Эти операции удаляли небольшие части мозговой ткани, которые уже изымались в медицинских целях.
Образцы тканей затем анализировались в Калифорнийском университете в Сан-Диего в лаборатории Хиббса и недавно открытой технологической песочнице Goeddel Family Technology Sandbox, которая оснащена передовыми инструментами криоэлектронной микроскопии (крио-ЭМ). Крио-ЭМ мгновенно охлаждает ткань в процессе, который «замораживает» образцы на месте и приводит к новым способам визуализации сложных деталей, которые невозможно получить другими способами. Исследователи также использовали электрофизиологию для измерения того, как рецепторы ГАМК А функционируют и реагируют на препараты.
Результаты позволили ученым создать подробную карту рецепторов ГАМК А , показав, как они собираются вместе и как с ними связываются препараты. Данные крио-ЭМ позволили исследователям построить трехмерные структурные модели 12 сборок субъединиц рецепторов ГАМК А , которые выявили большое разнообразие способов, которыми субъединицы объединяются для создания рецепторов, а также новые механизмы действия препаратов , которые могут иметь отношение к лечению эпилепсии.
Новая информация прокладывает путь к пониманию того, почему определенные препараты работают эффективно или неэффективны при лечении неврологических расстройств. Исследователи сообщили, что они уже обнаружили новые функции для двух препаратов от эпилепсии, которые ранее не были известны своим действием на рецепторы ГАМК А.
«Это исследование помогает объяснить, как работают «тормоза» мозга — как нейроны замедляются или прекращают свою работу», — сказал Чжоу, ведущий автор статьи. «Понимая этот процесс, ученые могут создать более эффективные методы лечения таких состояний, как эпилепсия, тревожность и бессонница, в конечном итоге улучшая жизнь миллионов людей».
Исследователи сейчас изучают, как различные комбинации субъединиц влияют на функции рецепторов в различных областях мозга, а также изучают разработку новых препаратов, которые будут более точно воздействовать на эти рецепторы. Они также планируют расширить исследования на пациентов с определенными неврологическими состояниями для возможных индивидуальных терапий.