Белок, секретируемый опухолью, может стать ключом к более эффективному лечению смертельной опухоли мозга
Исследование, проведенное совместно с учеными Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, показало, что воздействие на белок эндокан и связанный с ним сигнальный путь может стать новым многообещающим подходом к лечению глиобластомы — агрессивного и смертельного типа рака мозга.
Группа исследователей обнаружила, что эндокан, который вырабатывается эндотелиальными клетками, выстилающими кровеносные сосуды в опухоли, активирует PDGFRA — рецептор на клетках глиобластомы, который стимулирует рост опухоли и делает рак устойчивым к стандартным методам лечения, таким как лучевая терапия.
Открытие, опубликованное в журнале Nature Communications , предлагает путь к разработке методов лечения, которые специально подавляют это взаимодействие, чтобы не только замедлить рост опухоли, но и сделать глиобластому более уязвимой к существующим методам лечения.
«Влияя на перекрестные помехи между глиобластомой и сосудистыми эндотелиальными клетками , мы можем разработать методы лечения, которые не позволят опухоли адаптироваться и выжить. Это также может повысить эффективность методов лечения, особенно лучевой терапии, делая их более успешными в борьбе с этим агрессивным раком», — сказал доктор Харли Корнблум, директор Центра интеллектуальных и развивающихся исследований Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, профессор психиатрии, педиатрии, молекулярной и медицинской фармакологии в Медицинской школе Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и один из старших авторов исследования.
Повышение эффективности лечения глиобластомы является обязательным условием. Средняя продолжительность жизни человека с диагнозом опухоль мозга составляет всего 12–15 месяцев, и только около 5% людей с диагнозом глиобластома живут пять лет после постановки диагноза.
Основная проблема в лечении глиобластомы заключается в ее сложности. Опухоли мозга часто зависят от клеток кровеносных сосудов, также известных как сосудистые эндотелиальные клетки, для своего роста. Эти кровеносные сосуды опухоли не только снабжают опухоль кислородом и питательными веществами, но и производят молекулы, которые помогают опухоли выживать. Понимание того, как работают эти взаимодействия, является ключом к поиску новых методов лечения и остановке прогрессирования глиобластомы, сказал Корнблум.
Чтобы понять, как глиобластома взаимодействует с близлежащими клетками кровеносных сосудов, подпитывая свой рост, команда сначала использовала базу данных, которую они разработали в предыдущем исследовании, чтобы определить, какие молекулы производятся в кровеносных сосудах опухоли и как они работают. С помощью этой платформы команда определила эндокан как ключевую молекулу-кандидата в стимулировании роста опухоли.
Чтобы изучить функциональную роль эндокана в опухолях головного мозга , ученые использовали комбинацию экспериментальных моделей, включая изучение клеток глиобластомы и клеток кровеносных сосудов, полученных от пациентов, эксперименты с генетически модифицированными мышами, у которых отсутствует эндокан, и тестирование поведения опухоли в лабораторных моделях.
Благодаря этим экспериментам команда обнаружила, что различные области опухоли играют различные функциональные роли, и что эндокан не только поддерживает рост опухоли, но и определяет географию опухоли, в частности, агрессивные краевые области, которые часто остаются после операции. То есть эндокан помогает определить молекулярные характеристики этой краевой области.
«Выяснение того, как опухоли организуются, является важной задачей», — сказал Корнблум, который также является членом Центра комплексного лечения онкологических заболеваний имени Йонссона при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и Центра регенеративной медицины и исследований стволовых клеток имени Эли и Эдит Брод при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.
«Хотя хирургическое вмешательство позволяет удалить большую часть ядра опухоли, инфильтративный край часто остается после удаления, что приводит к рецидиву. Наши исследования показывают, что эндокан играет ключевую роль в этом процессе, управляя как поведением опухолевых клеток, так и развитием кровеносных сосудов , которые поддерживают рост опухоли».
В то же время команда также сделала удивительное открытие, что эндокан взаимодействует с рецептором на клетках глиобластомы , называемым PDGFRA, активируя пути, которые способствуют росту опухоли и устойчивости к стандартному лечению. Они обнаружили, что опухоли с высоким уровнем эндокана более устойчивы к лучевой терапии, одному из основных методов лечения глиобластомы.
Затем исследователи продемонстрировали, что блокирование взаимодействия эндокана с PDGFRA с помощью таргетного терапевтического препарата понатиниба продлевает выживаемость в доклинических моделях и улучшает ответ на лучевую терапию. Эти результаты свидетельствуют о том, что прямое воздействие на эндокан или нарушение его сигнальных путей может открыть дверь новым терапевтическим стратегиям для глиобластомы.
Важно, что исследование также связывает действия эндокана с cMyc, белком, играющим ключевую роль во многих видах рака, но на который трудно воздействовать напрямую. «Ингибирование оси эндокан-PDGFRA может обеспечить косвенный способ нарушить роль cMyc в глиобластоме », — сказал Корнблум.
Будущие исследования будут сосредоточены на проверке этих результатов в опухолях человека, в частности, в клетках на инфильтративном крае глиобластом. Кроме того, команда планирует исследовать, может ли нацеливание на эндокан улучшить ответы на лучевую терапию.
Другим старшим автором исследования является доктор Ичиро Накано из больницы Харада в Японии. Соавторами являются Сония Бастола и Марат Павлюков из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.