Гены, которые способствуют развитию здорового мозга, могут также способствовать развитию глиобластомы у взрослых
Ученые UCSF обнаружили стволовую клетку в молодом мозге, способную формировать клетки, обнаруженные в опухолях. Прорыв может объяснить, как клетки взрослого мозга используют преимущества процессов развития, чтобы спровоцировать взрывной рост, наблюдаемый при смертельных видах рака мозга, таких как глиобластома.
Они сделали это открытие, проведя широкое геномное исследование клеток человеческого мозга за первые два десятилетия жизни. Результаты опубликованы в Nature .
«Многие заболевания мозга начинаются на разных стадиях развития, но до сих пор у нас не было всеобъемлющей дорожной карты для простого понимания здорового развития мозга», — сказал Арнольд Кригштейн, доктор медицины, доктор философии, профессор неврологии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско и соавтор статьи. «Наша карта подчеркивает генетические программы, лежащие в основе роста человеческого мозга, которые выходят из строя при определенных формах мозговой дисфункции».
Исследование измеряло экспрессию генов в клетках, взятых из донорских образцов мозга. Исследователи отслеживали исходное местоположение каждой клетки, чтобы помочь объяснить, как мозг создает связи.
В дополнение к открытию ранней стволовой клетки, которая могла бы объяснить генетику глиобластомы во взрослом возрасте, данные содержали намеки на происхождение аутизма. Исследователи опубликовали данные в качестве ресурса для области, чтобы использовать его для понимания широкого спектра других расстройств мозга.
«Наше исследование рисует одну из самых подробных картин развития человеческого мозга», — сказал Ли Ванг, доктор философии, научный сотрудник-постдокторант в лаборатории Кригштейна и соавтор и соавтор-корреспондент статьи. «Теории, основанные на наблюдениях в клинике и лаборатории, теперь можно проверить с помощью этих надежных данных, и мы с нетерпением ждем, что еще эта область сможет с ними сделать».
Образцы открывают сокровищницу
Большинство исследований развивающегося мозга проводятся на животных моделях, которые в лучшем случае являются приблизительными аналогами человеческого мозга.
Команда, также возглавляемая соавтором Чэн Ваном, доктором философии, и соавтором-корреспондентом Цзинцзин Ли, доктором философии, считала, что ценные новые идеи могут быть получены путем изучения человеческого мозга. Они работали с NeuroBioBank Национального института здравоохранения и местными больницами, связанными с UCSF, чтобы получить образцы мозга.
Эти образцы, полученные от 27 человек в возрасте от раннего до подросткового, были отправлены в Калифорнийский университет в Сан-Франциско и проанализированы на предмет экспрессии генов в тысячах отдельных клеток .
Экспрессия генов относится к тому, как ДНК, хранящаяся в хромосомах, копируется в РНК — недолговечные генетические сообщения, — которые затем используются в качестве шаблона для построения белков. Измеряя РНК, исследователи могли заглянуть в поведение этих клеток.
«РНК быстро деградирует, и для получения пригодных данных нужна очень чистая ткань», — сказал Кригштейн. «Для Ли и его коллег было огромным шагом вперед провести геномные тесты с таким высоким разрешением на этой ткани, и мы благодарим сообщество за поддержку столь важного исследования, пожертвовав эту драгоценную ткань».
Исследователи проанализировали, какие части каждой хромосомы были доступны для экспрессии генов в каждой клетке. Они также отметили, откуда в мозге была взята каждая клетка.
Ученые сосредоточили внимание на клетках, взятых из передней и задней части коры головного мозга — областей, которые у человека отвечают за обучение, память и язык.
«Одна лишь РНК не может рассказать всю историю поведения клетки», — сказал Ван. «Измеряя состояние РНК и хроматина одновременно в одной и той же клетке, а затем отображая каждую клетку обратно в структуру мозга, мы могли бы начать понимать полную историю развития мозга».
В развивающемся мозге появляется смесь генов риска аутизма
Аутизм не вызывается мутацией одного гена, а скорее комбинацией многих генных мутаций.
Исследователи обнаружили, что многие из генов, которые коррелируют с аутизмом, были включены незрелыми нейронами задолго до того, как проявились какие-либо симптомы. Мутации в этих генах, по их словам, могут мешать росту молодого мозга, что приводит к аутизму.
«Эти программы экспрессии генов активизировались, когда молодые нейроны еще мигрировали по растущему мозгу и выясняли, как строить связи с другими нейронами», — сказал Ван. «Если на этом этапе что-то пойдет не так, эти созревающие нейроны могут запутаться, куда идти или что делать».
Поскольку исследование не рассматривало ткани людей с аутизмом, до сих пор неясно, как именно аутизм разворачивается в мозге. Но данные связывают многие генетические вариации, связанные с аутизмом, с клетками, которые служат строительными блоками для растущего мозга.
«Люди говорят о соединении точек, чтобы получить картину того, как возникает аутизм, и в каком-то смысле мы выявили многие из точек, управляющих аутизмом в критический момент развития», — сказал Кригштейн. «Эта часть развития может быть достойна дальнейшего исследования для распутывания всех тайн аутизма».
Программа раннего развития мозга может быть использована для борьбы с ростом опухолей в более позднем возрасте
Когда исследователи просеивали свои данные, Ван заметил группу стволовых клеток, которые, казалось, были готовы сделать что-то необычное. Эти незрелые клетки начали экспрессировать гены, обычно встречающиеся в трех типах зрелых клеток.
Многие стволовые клетки в развивающемся мозге созревают только в один тип клеток, например, нейрон или опорную клетку. Некоторые могут созревать в два типа. Но эти стволовые клетки могут созревать в три линии: два типа опорных клеток, известных как глия, и один тип нейронов.
Исследователи предположили, что эта способность может позволить ему в более позднем возрасте вызывать образование опухолей глиобластомы, которые содержат три схожих типа клеток.
«Глиобластома была сложной, потому что она очень гетерогенна», — сказал Кригштейн. «Ли нашел предшественника, способного производить все три типа клеток глиобластомы».
Открытие подтверждает широко распространенную теорию о том, что опухоли захватывают генетические программы роста, вызывая неконтролируемый рост во взрослом возрасте, и может открыть новый путь лечения глиобластомы у ее источника: «раковых стволовых клеток».
«Понимая контекст, в котором одна стволовая клетка производит три типа клеток в развивающемся мозге , мы сможем прервать этот рост, если он снова появится во время рака», — сказал Ван.
Помимо Ванга, Ванга, Ли и Кригштейна, другими авторами UCSF являются Хуан А. Мориано, доктор философии, Сункан Чен, доктор медицинских наук, Гуолонг Цзо, доктор философии, Арантча Себриан-Силла, доктор философии, Шаобо. Чжан, доктор медицинских наук, Танзила Мухтар, доктор философии, Шаохуэй Ван, Менги Сонг, доктор философии, Лилиан Гомес де Оливейра, Массачусетс, Цюли Би, Джонатан Дж. Огюстин, доктор философии, Синьсинь Ге, доктор философии, Мерседес Ф. Паредес, доктор медицинских наук, доктор философии, Эрик Дж. Хуанг, доктор медицинских наук, Артуро Альварес-Буйя, доктор философии, и Синь Дуань, доктор философии.