Битва плотов: как молекулярная динамика в CAR T-клетках объясняет их способность убивать рак
Исследование, опубликованное в журнале Science Advances, представляет новые сведения о том, как два наиболее распространенных типа Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) убивают рак.
Исследователи из Медицинского колледжа Бейлора, Техасского детского онкологического центра и Центра клеточной и генной терапии при Бейлоре, методистской больницы Хьюстона и Техасской детской больницы изучили, как молекулярная динамика в иммунном синапсе — где CAR T-клетки связываются с раковыми клетками — влияет на противораковую активность.
В этом исследовании ученые стремились понять, как CAR T-клетки с различными сигнальными доменами работают на молекулярном и клеточном уровнях, чтобы заложить основу для разработки молекул CAR, которые максимизируют противоопухолевую активность за пределами злокачественных новообразований B-клеток.
«Мы рассмотрели два разных типа CAR T-клеток. Первые, клетки CD28.ζ-CART, похожи на спринтеров. Они убивают раковые клетки быстро и эффективно, но их активность недолговечна. Вторые, клетки 4-1BB.ζ-CART, похожи на марафонцев. Они убивают раковые клетки последовательно в течение длительного периода», — сказал старший автор доктор Набиль Ахмед, профессор педиатрии, гематологии и онкологии в Детской больнице Бейлора и Техаса.
«Нам необходимо понять, что происходит на молекулярном уровне, чтобы мы могли сконструировать CAR T-клетки так, чтобы они могли адаптировать свое поведение для уничтожения трудно поддающихся лечению злокачественных новообразований, таких как солидные опухоли ». Ахмед также является членом Центра клеточной и генной терапии и Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана.
Под руководством первого автора д-ра Ахмеда Гада, постдокторанта в лаборатории Ахмеда, исследовательская группа изучала молекулярную динамику в иммунном синапсе. Группа провела биопсию иммунологического синапса CAR T-клеток, изолировав мембранные липидные рафты — богатые холестерином молекулы на поверхности клетки, где происходит большинство молекулярных взаимодействий между клетками.
Они обнаружили, что молекулы CD28.ζ-CAR быстро перемещаются через иммунный синапс, в течение нескольких минут убивая раковые клетки. Это позволило быстро восстановить CAR T-клетки и освоить «серийное убийство» раковых клеток. Напротив, исследователи обнаружили, что молекулы 4-1BB.ζ-CAR задерживаются в липидных плотах и иммунном синапсе. 4-1BB.ζ-CAR T-клетки размножаются и работают вместе, что приводит к устойчивому «совместному» убийству опухолевых клеток.
«Наблюдение за отчетливым паттерном динамики между отдельными молекулами помогает нам понять общую картину того, как работают эти продукты», — сказал Гэд. «Далее мы изучаем, как динамически адаптировать эти CAR T-клетки на уровне синапсов, чтобы сделать их более эффективными».
«Опухоли очень сложны. Нам необходимо адаптировать наши инструменты к биологии заболевания. Это может включать использование нескольких инструментов, которые работают по-разному на разных стадиях», — добавил Ахмед.