Глобальное бремя расстройств, связанных с тревогой и депрессией, растет. Хотя для лечения этих состояний было разработано множество препаратов, у современных лекарств есть ряд ограничений, включая медленное действие и побочные эффекты при длительном применении. Это подчеркивает настоятельную необходимость в новых, быстродействующих терапевтических средствах с минимальными побочными эффектами.

Дельта-опиоидный рецептор (DOP) играет ключевую роль в регуляции настроения, что делает его перспективной целью для терапевтического вмешательства. Исследования показали, что селективные агонисты DOP (соединения, активирующие DOP), такие как SNC80 и KNT-127, оказывают антидепрессантное и анксиолитическое действие (противотревожное) в моделях на животных.

Однако точные молекулярные механизмы, лежащие в основе их действия, остаются неясными. Понимание неврологических механизмов, лежащих в основе регуляции настроения и действия DOP, имеет решающее значение для продвижения агонистов DOP в качестве терапевтических агентов.

С этой целью профессор Акиёси Сайто и г-н Тошинори Ёсиока из Токийского университета естественных наук (TUS), Япония, провели серию экспериментов для выяснения клеточных и молекулярных процессов, способствующих антидепрессантоподобному эффекту KNT-127.

Предоставляя более подробную информацию об их работе, опубликованной онлайн 6 декабря 2024 года в журнале Molecular Psychiatry , профессор Сайто говорит: «Объединяя результаты этого исследования с нашими предыдущими открытиями, мы считаем, что агонисты DOP обладают беспрецедентным механизмом действия и потенциально способны произвести революцию в лечении депрессии, обладая более высокой эффективностью и безопасностью по сравнению с существующими препаратами».

В своей предыдущей работе исследователи провели тест принудительного плавания (FST), который, как известно, вызывает у нетестированных мышей поведение беспомощности, подобное депрессии, чтобы выяснить, вызывает ли KNT-127 эффекты, подобные антидепрессантам.

Они сравнили реакцию животных, обработанных KNT-127, и контрольных животных. Примечательно, что однократная инъекция KNT-127 за 30 минут до теста значительно снизила количество случаев неподвижности, что отражает антидепрессантоподобный эффект, опосредованный стимуляцией DOP.

Механистический (или млекопитающий) мишень сигнального пути рапамицина (mTOR), вовлеченный в быстрые антидепрессивные эффекты, был исследован на предмет его роли в действии KNT-127. Исследователи вводили мышам рапамицин — ингибитор mTOR — перед лечением KNT-127.

Действительно, рапамицин обратил вспять снижение числа случаев неподвижности FST, вызванное KNT-127, что указывает на то, что антидепрессантоподобные эффекты KNT-127 были опосредованы сигнальной системой mTOR.

Затем исследователи проанализировали активацию белка, связанного с сигнальной системой mTOR, в областях мозга, связанных с расстройствами настроения, и составили карту различных паттернов фосфорилирования в медиальной префронтальной коре (mPFC), миндалевидном теле и гиппокампе.

Эксперименты показали, что антидепрессантоподобные эффекты в первую очередь опосредованы сигнализацией Akt в mPFC, тогда как анксиолитические эффекты связаны с активацией миндалевидного тела через сигнализацию ERK.

Дальнейшие исследования на мышиной модели депрессии показали, что при локальной инъекции KNT-127 в медиальную префронтальную инфралимбическую кору (IL-PFC) антидепрессивный эффект был получен через путь PI3K и mTOR. IL-PFC у грызунов считается функционально схожим с полем Бродмана 25 у людей, которое связано с регуляцией настроения.

Кроме того, антидепрессантоподобные эффекты KNT-127 не зависели от штамма, пола или возраста животных, а другой агонист DOP, SNC80, также демонстрировал антидепрессантоподобные эффекты, что подчеркивает широкий терапевтический потенциал агонистов DOP.

Кроме того, применение KNT-127 к изолированной мозговой ткани IL-PFC усилило глутаматергическую передачу за счет подавления высвобождения гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК — ключевого нейромедиатора), что еще раз подтверждает прямое действие DOP на IL-PFC.

Исследование показало, что большинство DOP экспрессируются в парвальбумин-положительных интернейронах в IL-PFC, что дает новые сведения о клеточно-специфической экспрессии DOP в различных областях мозга и тем самым расширяет наше понимание ее механизмов.

Профессор Сайто заключает: «Наши результаты подтверждают механизм, лежащий в основе антидепрессивного эффекта DOP, и могут значительно ускорить клиническую разработку агонистов DOP в качестве терапевтических средств. Более того, IL-PFC — это область, отвечающая за устойчивость к лечению традиционными антидепрессантами. Поэтому агонисты DOP могут быть более эффективными у пациентов, которые проявляют устойчивость к существующим методам лечения».