Исследование аутизма выявило ключевую роль конденсатов нейронного белка CPEB4
Аутизм — это нейроразвивающееся расстройство, характеризующееся трудностями в общении и социальном поведении. Примерно 20% случаев связаны с определенной генетической мутацией, но происхождение остальных 80%, известных как идиопатический аутизм, остается загадкой.
Группа ученых под руководством докторов Рауля Мендеса и Хавьера Сальвателла из Института исследований в области биомедицины (IRB Barcelona) выявила молекулярный механизм , который объясняет, почему определенные изменения нейронального белка CPEB4 связаны с идиопатическим аутизмом.
Исследование основано на предыдущей работе, опубликованной в 2018 году , в которой CPEB4 был определен как ключевой белок в регуляции нейрональных белков, связанных с аутизмом.
Еще в 2018 году исследователи заметили, что у людей с аутизмом белок CPEB4 не имеет определенного нейронального микроэкзона — крошечного сегмента генетического материала, имеющего решающее значение для функции белка в нейронах. Новая работа, опубликованная в журнале Nature, показывает, что этот небольшой фрагмент является ключевым для нейронной активности, поскольку он сохраняет гибкость CPEB4 для сборки в конденсаты и их разборки.
«Это исследование дает новое представление о том, как небольшие изменения в белках, регулирующих экспрессию генов , могут оказывать существенное влияние на развитие нейронов, открывая новые возможности для изучения будущих методов лечения», — объясняет доктор Мендес, исследователь ICREA и руководитель лаборатории трансляционного контроля клеточного цикла и дифференцировки в IRB Barcelona.
Молекулярные конденсаты и регуляция генов
Область белка CPEB4, содержащая сегмент, не имеет четко определенной трехмерной структуры.
Белки с неупорядоченными областями могут образовывать конденсаты, которые похожи на маленькие капли внутри клетки, где молекулы, такие как мРНК-мессенджеры (мРНК), которые кодируют другие белки, участвующие в нейронной функции, хранятся в молчаливом состоянии. Эти конденсаты могут собираться и разбираться в ответ на клеточные сигналы, обеспечивая динамическую регуляцию экспрессии генов.
«В этом исследовании мы обнаружили, что этот нейрональный микроэкзон имеет решающее значение для поддержания стабильности и динамики конденсатов, образуемых CPEB4 в нейронах. Без микроэкзона конденсаты менее динамичны и могут образовывать твердые агрегаты, которые не работают правильно», — говорит доктор Сальвателла, исследователь ICREA и руководитель Лаборатории молекулярной биофизики в IRB Барселона.
Это отсутствие динамизма не позволяет мРНК, хранящимся в этих конденсатах, высвобождаться при стимуляции нейронов, что приводит к снижению выработки белков, необходимых для развития и функционирования нейронов. Среди этих молекул мРНК есть много генов, которые ранее связывали с аутизмом.
Последствия для развития нейронов
Правильная регуляция этих генов имеет важное значение во время развития мозга. Если эти конденсаты CPEB4 не функционируют правильно из-за отсутствия нейронального микроэкзона, это может привести к нарушениям нейронного развития, которые проявляются как симптомы аутизма.
Описанный механизм также помогает объяснить сложность и неоднородность природы идиопатического аутизма, поскольку этот спектр включает множественные проявления и различную степень тяжести.
«Наши результаты показывают, что даже небольшое снижение процента включения микроэкзонов может иметь существенные последствия. Это объясняет, почему у некоторых людей без генной мутации развивается идиопатический аутизм», — объясняют доктора Карла Гарсия-Кабау и Анна Бартомеу, исследователи IRB Barcelona и первые авторы исследования.
Концепция, предложенная в этом исследовании регуляции генов в нейронах посредством образования конденсатов, также может иметь последствия для старения. Со временем эти конденсаты теряют свою пластичность, то есть способность собираться и разбираться, что может нарушить надлежащую функцию нейронов и способствовать развитию нейродегенеративных заболеваний.
Возможные пути для будущих терапий
Одним из многообещающих результатов исследования является то, что микроэкзон 4, по-видимому, работает «в транс-положении», а это означает, что можно ввести эту небольшую последовательность аминокислот в клетки, чтобы частично восстановить функцию CPEB4 и потенциально обратить вспять симптомы.
«Хотя мы все еще находимся на стадии исследования, это открытие является многообещающим и указывает на потенциальный терапевтический подход, который может восстановить функцию CPEB4», — говорит доктор Мендес. Исследователи подчеркивают, что это открытие все еще требует обширных экспериментальных испытаний, таких как исследования на животных моделях и преодоление многочисленных технических барьеров.
Междисциплинарное сотрудничество и будущие исследования
Это исследование является ярким примером того, как междисциплинарное сотрудничество может привести к значительному прогрессу в понимании сложных заболеваний. Объединив подходы из биохимии, клеточной биологии, биофизики и нейронауки, команда IRB Barcelona сумела раскрыть механизм, который может иметь глубокие последствия для идиопатического аутизма.
«Это достижение, которое отражает силу работы в среде, способствующей взаимодействию между различными дисциплинами», — заключает доктор Сальвателла. «Мы продолжим изучать этот механизм и его последствия в надежде, что в конечном итоге сможем превратить эти открытия в преимущества для людей, страдающих аутизмом».
Исследование представляет собой важный шаг в понимании молекулярных механизмов, лежащих в основе идиопатического аутизма, и подчеркивает важность коротких генетических последовательностей в регуляции важнейших клеточных функций.
Хотя еще многое предстоит изучить, полученные результаты предлагают новое направление для разработки методов лечения, которые могут улучшить качество жизни многих людей и семей, страдающих аутизмом .