Новое исследование из Кореи раскрывает процесс синтеза и ключевую роль фрагмента, полученного из транспортной РНК, 5′-tRH-Gly GCC , в прогрессировании рака. Взаимодействуя с факторами сплайсинга, он регулирует экспрессию генов, альтернативный сплайсинг и процессинг информационной РНК.

Фрагменты, полученные из транспортной РНК (tRFs), представляют собой небольшие молекулы , присутствующие в большинстве организмов. tRHs или половинки тРНК образуются, когда определенные tRFs расщепляются в определенных местах ферментами. Хотя tRFs выполняют различные биологические функции, об их синтезе известно немного.

Чтобы заполнить этот пробел в знаниях, группа исследователей под руководством профессора Кансока Ли с кафедры естественных наук Университета Чунг-Анг приступила к изучению биогенеза и функций определенных тРФ, таких как тРГ.

Их исследование, опубликованное в журнале Nature Communications 28 октября 2024 года, открывает захватывающие перспективы для будущего лечения рака и представляет потенциальные биомаркеры для улучшения клинических результатов.

Это исследование было вдохновлено счастливым открытием 2010 года, когда исследователи обнаружили высокие уровни небольших фрагментов РНК, полученных из определенных тРНК, а не ожидаемых микроРНК в образцах рака яичников. «В то время физиологические роли фрагментов тРНК были неизвестны. Мы чувствовали себя обязанными провести дальнейшее исследование, чтобы понять роль этих фрагментов в раке», — сказал профессор Кансок Ли.

Для изучения роли специфического малоизученного фрагмента 5′-tRH-Gly GCC в развитии рака ученые использовали комбинацию передовых молекулярных и биохимических методов.

Для анализа транскриптома использовалось нанопоровое секвенирование, в то время как для оценки влияния фрагмента РНК на экспрессию генов были проведены альтернативные анализы сплайсинга . Кроме того, было тщательно изучено взаимодействие между 5′-tRH-Gly GCC и гетерогенными ядерными рибонуклеопротеиновыми белками (HNRNP), участвующими в сплайсинге.

Кроме того, исследователи провели эксперименты in vitro для анализа пролиферации раковых клеток и использовали in vivo ксенотрансплантационные мышиные модели для оценки терапевтического потенциала воздействия на 5′-tRH-Gly GCC .

Исследователи обнаружили, что при стрессе эндоплазматического ретикулума фермент 1α (IRE1α), требующий инозитола, расщепляет тРНК Gly(GCC) для получения 5′-tRH-Gly GCC . Кроме того, результаты показали, что 5′-tRH-Gly GCC играет важную роль в альтернативном сплайсинге и регуляции изоформ информационной РНК, влияя на экспрессию генов, участвующих в прогрессировании рака .

Исследование также показало, что этот фрагмент РНК взаимодействует с белками HNRNP, которые регулируют сплайсинг. Эксперименты in vitro показали, что модуляция уровней 5′-tRH-Gly GCC может существенно влиять на пролиферацию раковых клеток.

«Наше исследование посвящено давнему вопросу в области РНК и биологии рака. Мы выяснили, как производятся определенные фрагменты тРНК, и их важную роль в клеточном стрессе и раке, что открывает новые возможности для диагностических и терапевтических применений», — объясняет профессор Ли.

В моделях мышей с ксенотрансплантатами подавление этого фрагмента РНК с помощью антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) привело к регрессии опухоли. Эти результаты свидетельствуют о том, что 5′-tRH-Gly GCC может служить биомаркером для ранней диагностики рака, поскольку его уровень можно легко определить в образцах крови с помощью ОТ-ПЦР, аналогично обнаружению коронавируса. Более того, его роль в росте опухоли делает его перспективной целью для терапевтических вмешательств.

Профессор Ли объясняет: «Блокирование этих фрагментов тРНК привело к регрессии опухолей в моделях мышей. Сейчас мы изучаем, как доставлять АСО в клетки человека, что приближает нас к клиническому применению».

Это исследование подчеркивает роль 5′-tRH-Gly GCC как биомаркера рака и изучает его потенциал в качестве терапевтической мишени. С многообещающими результатами антисмысловой олигонуклеотидной терапии это открытие может проложить путь к новаторским достижениям в лечении рака.