Открытие белка проливает свет на то, как иммунная система переключается между состоянием покоя и действием
Клетки иммунной системы не всегда сражаются; они часто отдыхают и ждут угроз, таких как вирусы или бактерии. Когда возникают такие угрозы, клетки активизируются, чтобы защитить организм. Этот тонкий баланс между отдыхом и активацией имеет решающее значение для нашего здоровья — иммунные клетки должны быть готовы к активации, чтобы защитить от угроз, но если они чрезмерно активны, могут возникнуть аутоиммунные заболевания.
Но что контролирует этот важный баланс?
В новом исследовании , опубликованном в журнале Nature, ученые из Института Гладстона и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) сосредоточились на Т-клетках, которые играют важную роль в иммунной системе, и определили, как сеть различных белков контролирует покой и активацию.
Примечательно, что они обнаружили, что один белок под названием MED12 играет центральную роль в организации того, когда Т-клетки отдыхают или активируются. Когда команда удалила MED12 из Т-клеток, клетки не смогли ни полностью активироваться, ни полностью отдохнуть.
«Мы обнаружили, что MED12 — это важный переключатель, который поддерживает покоящиеся клетки в состоянии покоя, а активированные клетки — в состоянии активности», — говорит Алекс Марсон, доктор медицины, доктор философии, директор Института геномной иммунологии Гладстона-UCSF, который руководил новым исследованием. «Управляя другими ключевыми генами, которые регулируют покой и активацию, этот белок координирует множество функций Т-клеток».
Полученные результаты позволяют ученым лучше понять основы биологии Т-клеток и открывают путь к новым методам лечения множества заболеваний, в которых функция Т-клеток играет центральную роль.
«Это новое понимание того, как контролировать покой и активацию Т-клеток, в конечном итоге может иметь значение для лечения рака или аутоиммунных заболеваний», — говорит Джонатан Притчард, доктор философии, профессор генетики и биологии в Стэнфордском университете, который помогал руководить исследованием вместе с Марсоном.
Противоположные роли Т-клеток
Исследователи сосредоточились на двух группах тесно связанных Т-клеток: обычных Т-клетках, которые могут помочь защитить нас от инфекций и рака, и регуляторных Т-клетках, которые подавляют нежелательные иммунные реакции и предотвращают аутоиммунные заболевания, возникающие, когда иммунная система организма по ошибке атакует здоровые клетки.
«Хотя эти Т-клетки играют противоположные роли в иммунной системе, они часто полагаются на одни и те же сигналы окружающей среды, сообщающие им, когда активироваться», — говорит Майя Арсе, аспирантка в лаборатории Марсона и первый автор статьи. «Мы хотели понять механизмы, которые позволяют разным типам клеток реагировать по-разному, несмотря на их сходство».
Для этого команда рассмотрела распространенный белок IL2RA, который в изобилии присутствует на поверхности активированных Т-клеток. Они хотели увидеть, как уровни этого белка изменяются в ответ на включение или выключение различных генов. Они использовали технологию редактирования генома CRISPR для систематического тестирования тысяч генов и наблюдения за тем, как они изменяют уровни IL2RA как в обычных, так и в регуляторных Т-клетках.
Особого внимания заслуживает белок MED12.
«Было поразительно наблюдать, как один и тот же белок по-разному управляет функцией Т-клеток в состоянии покоя и в активированном состоянии», — говорит Арсе.
В обычных Т-клетках, которые отдыхали, MED12 способствовал отдыху и помогал поддерживать низкий уровень IL2RA. Но в регуляторных Т-клетках и обычных Т-клетках, которые были активированы, ученые обнаружили, что MED12 имел противоположный эффект и помогал повышать уровень IL2RA.
Дирижирование оркестром динамических реакций Т-клеток
Чтобы лучше понять, как функционирует MED12, группа Марсона объединилась со старшим исследователем Гладстона, доктором философии Неваном Кроганом и аффилированным исследователем Ансуманом Сатпати, доктором медицины и доктором философии.
Вместе ученые показали, что MED12 связывается с большими группами белков, которые, как известно, контролируют структуру хроматина — упакованной формы ДНК внутри клеток. Затем команда обнаружила, что MED12 и связанные с ним белки связываются с различными местами в геноме в различных типах и состояниях Т-клеток.
«Мы обнаружили, что, изменяя структуру хроматина или способ организации ДНК в различных областях генома, MED12 и другие белки могут контролировать, какие гены легче всего включаются в различных условиях», — говорит Сатпати, который также является профессором кафедры патологии в Стэнфордской школе медицины.
Когда исследователи удалили MED12 из клеток, эти изменения хроматина уменьшились, и обычные Т-клетки стали иметь менее выраженные состояния покоя и активности.
«Было очевидно, что MED12 находится на вершине иерархии, как дирижер оркестра, контролирующий то, что могут делать другие гены и белки», — говорит Кроган, который также является директором Института количественных биологических наук в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. «Без MED12 граница между покоем и активацией стала размытой; покоящиеся клетки выглядят более активированными, а активированные клетки больше похожи на покоящиеся клетки».
В некоторых случаях этот ослабленный эффект может быть полезным. Ученые показали, что активированные обычные Т-клетки, лишенные MED12, с меньшей вероятностью подвергались клеточной гибели в ответ на высокие уровни стимуляции — процесс, который часто делает иммунотерапию рака менее эффективной. Результаты помогают объяснить, почему другое недавнее исследование показало, что сконструированные Т-клетки, лишенные MED12, могут быть более эффективными в борьбе с опухолями.
«Наше исследование дает представление о важной роли MED12 и помогает объяснить, как Т-клетки координируют свои различные функции», — говорит Марсон, который также является директором Института иммунотерапии рака Паркера в Гладстоне. «Более глубокое понимание этого механизма в конечном итоге может помочь нам разработать более эффективную иммунотерапию».