Группа исследователей-нейробиологов из Медицинского университета Южной Каролины сообщает в журнале Science об открытии нового генетического регуляторного механизма , участвующего в поведенческой адаптации к эмоциональным переживаниям в доклинической модели.

Хотя такие адаптации имеют решающее значение для выживания, они могут стать проблематичными для пациентов с определенными психическими расстройствами. Понимание генетических изменений , которые приводят к неадаптивному поведению, может помочь ученым разработать более совершенные РНК-терапии для лечения расстройств мозга .

В состав исследовательской группы вошли Макото Танигучи, доктор философии, доцент кафедры нейронауки, Кристофер Коуэн, доктор философии, профессор и заведующий кафедрой нейронауки, и Роуз Мари Акики, аспирантка MUSC.

Исследователи решили понять, как клинически значимые эмоциональные переживания, включая хронический стресс и употребление наркотиков, приводят к долгосрочным изменениям в поведении. В конечном итоге их выводы показывают, что потеря этого генетического регуляторного механизма приводит к снижению поиска наркотиков и повышению устойчивости к стрессу у мышей.

«Понимая этот процесс, мы надеемся лучше понять, как изменения в мозге могут привести к неадаптивным изменениям в поведении», — сказал Коуэн. «Мы также могли бы улучшить наше фундаментальное понимание того, как работает мозг и как эмоции и эмоционально значимые переживания помогают формировать мозговые цепи».

Ученые давно знают, что то, что мы переживаем, может вызывать изменения в нашем мозге, тем самым изменяя наше поведение. Но как именно происходят эти изменения? Ну, все начинается с наших генов.

Все клетки внутри индивидуума содержат по сути одни и те же гены, но разные гены могут быть включены в разное время. Эта изменчивость позволяет нашим телам адаптироваться к изменяющейся среде.

Важно отметить, что более половины человеческого генома посвящено производству определенного типа регуляторной молекулы, которая помогает контролировать, когда и где включаются важные гены, кодирующие белки. Было обнаружено, что эти регуляторные молекулы, известные как длинные некодирующие РНК (lncRNAs), отличаются у людей с депрессией и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ.

Исследователи MUSC сосредоточились на длинной некодирующей энхансерной РНК (Inc-eRNA), особом типе lncRNA, который взаимодействует с регуляторной областью целевых генов. При связывании с определенными генами Inc-eRNA может образовывать уникальные структуры, известные как R-петли, чтобы помочь управлять этими генами.

Команда MUSC исследовала ген NPAS4, который участвует как в вызванной стрессом ангедонии, или отсутствии радости от действий, которые когда-то были приятными, так и в рецидиве, вызванном наркотиками. Их исследование предоставляет первые доказательства роли R-петлей в управлении поведенческими изменениями, вызванными эмоциональными переживаниями.

R-петли могут помочь включить определенные гены, образуя «сэндвич» РНК:ДНК в регуляторных областях целевого гена. В случае гена NPAS4 R-петли, по-видимому, помогают объединить область энхансера, которая включает инструкции по включению гена и расположена на расстоянии, с основным телом гена, включая важную область промотора гена, и это позволяет гену включаться в ответ на опыт.

«Объединяя энхансер и промотор в пространстве и времени, R-петли, по-видимому, облегчают их взаимодействие и запускают реакцию на включение гена», — сказал Коуэн.

В ответ на эмоциональные переживания некоторые люди борются больше, чем другие, и это может привести к развитию неадаптивного поведения. Например, смерть близкого человека — это очень сложный для восприятия опыт, который может привести к развитию депрессии у некоторых людей, в то время как другие способны смириться со своей потерей.

Конкретные формы поведения, которые исследователи анализировали у мышей, включали поиск кокаина и реакцию на хронический стресс , поскольку они являются клинически значимыми реакциями на особые эмоциональные переживания.

Когда исследователи заблокировали формирование R-петель перед геном NPAS4 в области мозга, известной как прилежащее ядро, они обнаружили, что мыши не проявляли предпочтения к кокаину. Когда аналогичная манипуляция была проведена в префронтальной коре, у мышей не развивалось поведение, имитирующее вызванную стрессом ангедонию.

Полученные данные свидетельствуют о том, что lnc-eRNA и связанные с ними R-петли в гене NPAS4 являются важным процессом в мозге, посредством которого эмоциональные переживания могут вызывать поведение, связанное с употреблением психоактивных веществ или расстройствами настроения.

«Необходимо изменить генетическую основу того, как все работает, что транскрибируется, что формируется в клетке, чтобы сформировать более сильные нейронные цепи, лежащие в основе поведения», — сказал Акики.

Lnc-eRNA, на которой сосредоточены исследователи, высококонсервативна среди видов, что демонстрирует эволюционную значимость этой регуляторной молекулы. Фактически, R-петли были обнаружены и в других типах клеток. Известно, что образование R-петлей с eRNA является важным механизмом в иммунной системе для развития иммунитета.

Опираясь на свои знания иммунологии, Акики предположила, что R-петли могут быть вовлечены в способность нейронных цепей адаптироваться к изменениям, вызванным опытом.

«Я не думала, что эволюция будет благоприятствовать другому механизму для нейронов», — сказала она. «Мы обнаружили, что нейроны, как и иммунные клетки, могут реагировать на стимул посредством формирования R-петли».

В будущем исследовательская группа хочет понять, насколько распространен этот генетический регуляторный механизм в мозге.

«Если это действительно общий механизм, мы хотим посмотреть, насколько он стабилен и как он нарушается при патологических состояниях», — сказал Танигучи.

Этот недавно обнаруженный генетический механизм может способствовать тому, как мы реагируем на эмоционально значимые переживания в жизни. В конечном счете, это открытие помогает углубить наше понимание того, как мозг интерпретирует переживания, чтобы влиять на адаптивное поведение.

«Это новый способ понимания того, как можно включить гены», — говорит Коуэн.

Результаты данной статьи, позволяющие глубже понять фундаментальные генетические процессы, приводящие к изменениям поведения, потенциально могут послужить основой для новых применений терапии на основе РНК для лечения психических расстройств.