Новый подход выявляет генетические варианты, связанные с риском болезни Паркинсона
Согласно недавнему исследованию, опубликованному в журнале Brain , исследователи разработали новый подход, который позволяет лучше идентифицировать и характеризовать взаимодействия генетических вариантов, связанные с повышенным риском болезни Паркинсона, улучшая понимание генетической наследуемости заболевания.
«То, как именно варианты на уровне генотипа работают вместе, влияя на риск заболевания, в значительной степени игнорировалось. Это первый инструмент, который помогает идентифицировать, а затем характеризовать взаимодействия между вариантами на уровне всего генома», - сказал Бернабе Игнасио Бустос, доктор философии, научный сотрудник в лаборатории Дмитрия Крайнка, доктора медицины, профессора отделения Аарона Монтгомери и заведующего отделением неврологии Кена и Рут Дэйви, а также один из первых участников исследования.
По данным Фонда Майкла Дж. Фокса по исследованию болезни Паркинсона, болезнью Паркинсона страдают более шести миллионов человек во всем мире. Она возникает, когда определенные популяции нейронов теряют способность вырабатывать дофамин, что влияет на движение.
Выявление генетических драйверов заболевания уже давно является приоритетом в этой области: в настоящее время известно, что несколько генов вызывают болезнь Паркинсона, и 94 варианта генетического риска были выявлены в предыдущих исследованиях ассоциаций по всему геному. Однако, несмотря на этот прогресс, эти исследования смогли идентифицировать лишь около трети генетических драйверов болезни Паркинсона, сказал Бустос.
«Большая часть того, что мы знаем о генетических факторах, выявленных в ходе исследований ассоциаций по всему геному болезни Паркинсона, получена из исследований, которые рассматривают эти факторы как действующие независимо друг от друга и увеличивающие риск болезни Паркинсона», — сказал Бустос. «Эти исследования игнорируют возможность того, что генетические варианты могут работать в сочетании друг с другом или взаимодействовать друг с другом, изменяя шанс человека заболеть».
По словам Бустоса, текущие исследования ассоциаций на уровне всего генома не располагают большими когортами, необходимыми для достижения требуемой статистической мощности при изучении взаимодействий между вариантами — также называемых эпистазом, или когда экспрессия одного гена изменяется за счет экспрессии одного или нескольких других генов.
Чтобы устранить этот пробел, исследователи разработали подход к скринингу эпистаза по всему геному, названный «Взаимодействие между вариантами через переменные пороги» (VARI3), чтобы проанализировать взаимодействия генетических вариантов по всему геному и определить, как они влияют на риск болезни Паркинсона.
Геномное распределение взаимодействий SNP-SNP, наблюдаемых в когортах исследователей IPDGC GWAS. Циркулярный график, показывающий 95 взаимодействий, полученных из VARI3 по хромосомам 1-22 из когорт IPDGC GWAS. Желтые связи показывают незначимые взаимодействия. Синие круги показывают увеличенные в 300 раз области, содержащие красные связи, изображающие 14 значимых взаимодействий после коррекции Бонферрони и их близлежащие гены. Автор: Алехандро Цистерна-Гарсия и др.
«Вместо подхода, основанного на гипотезах и фокусирующегося только на небольшом количестве вариантов или генов, VARI3 позволяет пользователю просматривать все варианты по всему геному. Он делает это путем автоматизации выбора первичного набора вариантов на основе высокой частоты аллелей и их связи с риском заболевания, а затем проверяет взаимодействие этих первичных вариантов со всеми вариантами по всему геному .
«Еще одной особенностью, которая делает этот конвейер уникальным, является то, что он представляет специализированный инструмент, отношение шансов двух локусов (TLTO), который позволяет нам интерпретировать риск, связанный с различными комбинациями генотипов, наблюдаемыми между двумя вариантами, а не только с отдельными вариантами, участвующими в эпистатическом взаимодействии», - сказал Бустос.
В ходе исследования ученые совместно с членами Международного консорциума по геномике болезни Паркинсона разработали и использовали VARI3 с объединенным набором данных, состоящим из 14 групп пациентов европейского происхождения, и выявили 14 взаимодействий генетических вариантов, связанных со значительным увеличением риска болезни Паркинсона.
Затем, используя четыре независимых набора данных по болезни Паркинсона, исследователи определили профили риска сочетания генотипов, которые связаны с перекрывающимися специфическими паттернами экспрессии сочетаний генотипов.
Дальнейший анализ также показал, что эпистатическое влияние этих вариантов на болезнь Паркинсона наблюдалось как у пациентов европейского, так и индейского происхождения.
«Это интересно, поскольку мы не только видим, что варианты действительно работают вместе, увеличивая риск болезни Паркинсона, но и начинаем видеть, что различные комбинации генотипов в эпистатической ассоциации влияют на то, как экспрессируются гены», — сказал Бустос.
Полученные результаты демонстрируют, как генетические варианты действуют как по отдельности, так и совместно, влияя на риск болезни Паркинсона, что может послужить основой для разработки новых терапевтических мишеней или биомаркеров для определения риска заболевания.
По словам Бустоса, его команда намерена подтвердить свои выводы в лабораторных условиях, чтобы точно понять, как эти взаимодействия влияют на клетки и способствуют риску заболеваний, а также как эти генетические взаимодействия влияют на людей разного расового и этнического происхождения.
«Наша цель — использовать эту информацию для создания инструмента прогнозирования риска, который объединит эти генетические данные с другими известными факторами риска, что поможет врачам более точно прогнозировать риск развития болезни Паркинсона у конкретного человека и предоставлять индивидуальные рекомендации или лечение», — сказал Бустос.