Исследователи из Медицинского колледжа Бейлора, Неврологического научно-исследовательского института имени Яна и Дэна Дункана (Duncan NRI) при Детской больнице Техаса и сотрудничающих с ними учреждений получили новые сведения о молекулярных изменениях, приводящих к синдрому Ретта — тяжелому неврологическому расстройству, вызванному мутациями в гене MeCP2, кодирующем белок 2, связывающий метил-CpG (MeCP2).

Команда сообщает в журнале Neuron , что потеря MeCP2 во взрослом возрасте вызывает немедленное прогрессирующее нарушение регуляции сотен генов: некоторые активируются, а другие подавляются, и эти изменения происходят задолго до каких-либо измеримых нарушений неврологической функции.

Белок MeCP2 наиболее сильно выражен в нейронах — клетках мозга , где, подобно дирижеру оркестра, MeCP2 управляет экспрессией сотен генов. Когда мутации производят нефункциональный белок MeCP2, дирижера больше нет, чтобы управлять гармоничной экспрессией генов, необходимых для нормальной работы мозга. Возникающий в результате диссонанс в экспрессии генов приводит к синдрому Ретта.

«В текущем исследовании нашей целью было лучше понять молекулярные изменения, которые происходят при потере функции MeCP2. Предыдущие исследования пытались сделать это, изучая состояние у животных с тяжелыми симптомами расстройства. Однако было трудно отделить молекулярные изменения, вызванные потерей MeCP2, от тех, которые происходят во время развития или являются вторичными по отношению к больным нейронам», — сказал первый автор доктор Самир С. Баджикар, который работал в лаборатории доктора Худы Зогби в течение большей части этого проекта. В настоящее время Баджикар является доцентом в Университете Вирджинии.

В ходе развития организма многие гены экспрессируются и подавляются — одновременно воспроизводится множество «гармоний», создавая сложную композицию. Может быть сложно отличить гармонии, возникающие из-за отсутствия MeCP2, от других.

Исследователи искали способ упростить сложные гармонии, чтобы иметь возможность идентифицировать те, которые возникают из-за дисрегуляции MeCP2. Знание того, что функция MeCP2 необходима на протяжении всей жизни, что директор MeCP2 активен на протяжении всей жизни организма, вдохновило исследователей сосредоточиться на взрослой жизни, времени после развития, когда больше не звучат развивающие композиции.

«Мы условно удалили Mecp2 у взрослых мышей, что воспроизводит все характерные дефициты и преждевременную смерть, наблюдаемые у самцов животных, у которых Mecp2 удален с момента зачатия. Затем мы систематически оценивали экспрессию генов, а также события, связанные с регуляцией экспрессии генов, в различные моменты времени после потери Mecp2 у взрослых мышей», — сказал Баджикар.

«Мы обнаружили, что удаление Mecp2 у взрослых изменяет экспрессию многих генов очень рано после потери Mecp2, экспрессия некоторых генов увеличивается, а других уменьшается. Эти изменения экспрессии генов со временем становятся более выраженными и отражают изменения у мышей с нокаутированным геном Mecp2 зародышевой линии.

«Эти данные выявили молекулярный каскад, который приводит к заболеванию независимо от каких-либо факторов развития — мы смогли определить «гармонии», возникающие из-за нарушения регуляции MeCP2».

Команда также обнаружила, что как постоянно активируемые, так и деактивируемые гены были сильно помечены метильными химическими группами. Метилирование цитозина внутри и около генов регулирует их экспрессию. Многие из генов, дисрегуляция которых вызвана потерей MeCP2, напрямую связаны с нейронной функцией, и было показано, что некоторые из этих генов напрямую модулируют заболевание, вызванное MeCP2.

Ключевым выводом этого исследования является то, что дефицит на уровне нейронных цепей возник после нарушения регуляции экспрессии генов, что позволяет предположить, что делеция Mecp2 сначала приводит к двунаправленному нарушению регуляции экспрессии генов, а это, в свою очередь, способствует снижению нейронной функции.

«Наши данные также предоставляют ресурс для выявления генов, регуляция которых нарушена ниже MeCP2, но выше дефицитов на уровне цепи, и которые имеют решающее значение для правильного функционирования нейронов. Эти гены требуют дальнейшего изучения», — сказал Зогби, заслуженный профессор в Бэйлоре, директор Duncan NRI и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.

«Наконец, наши данные показывают, что существует временное окно, когда молекулярные события ниже MeCP2 происходят, но до того, как явные физиологические последствия можно будет измерить», — сказал Зогби. «Исследование конкретных изменений в течение этого окна будет важно для полной характеристики траектории молекулярных событий, приводящих к синдрому Ретта».