Ученые обнаружили, что золотистый стафилококк препятствует вакцинации, активируя белок, который останавливает иммунный ответ
Staphylococcus aureus (S. aureus) является основной причиной инфекций кожи и мягких тканей, которые иногда могут приводить к сепсису и синдрому токсического шока. Микроб представляет значительную угрозу для общественного здравоохранения, которая усугубляется распространением метициллин-резистентных бактерий Staphylococcus aureus (MRSA) в последние годы.
По данным журнала The Lancet , в 2019 году золотистый стафилококк стал причиной более 1 миллиона смертей по всему миру.
«Это патоген, который остро нуждается в контроле, поскольку он вызывает значительную заболеваемость и смертность не только в Соединенных Штатах, но и во всем мире», — сказал Джордж Лю, доктор медицинских наук, профессор и руководитель отделения детских инфекционных заболеваний в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего и Детской больнице Рэйди в Сан-Диего.
Тем не менее, несмотря на хорошую работу на мышиных моделях, около 30 клинических испытаний на сегодняшний день не привели к созданию эффективной человеческой вакцины против S. aureus. Теперь исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего определили ключевую причину этих неудач, указав, что вакцины можно модифицировать для работы на людях.
В исследовании, опубликованном 16 декабря 2024 года в журнале Journal of Clinical Investigation ( JCI ) , сообщается, что S. aureus вызывает избыточное количество белка интерлейкина-10 (ИЛ-10) в В-клетках, что приводит к инактивации антител и делает их неспособными убивать S. aureus.
В связанном исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications , исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего также обнаружили, что избыток ИЛ-10 в ответ на S. aureus подавляет способность Т-хелперов бороться с патогеном.
Лю говорит, что S. aureus имеет долгую историю с людьми. «Чтобы бактерия могла свободно жить в нашем носу и кишечнике, ей нужно разработать стратегию, которая эффективно подавляет иммунный ответ , чтобы иметь возможность выжить».
В младенчестве большинство из нас заражается S. aureus, который поселяется в наших носовых проходах. По большей части он нам не вредит.
Но предыдущее исследование 2022 года под руководством доктора наук Чи-Мин Цая, помощника научного сотрудника проекта в лаборатории Лю, показало, что это раннее воздействие обманывает наши иммунные клетки, заставляя их вырабатывать модифицированные антитела, которые не обеспечивают эффективную защиту от S. aureus. Более того, бактерии сохраняют «память» об этих не защищающих антителах, которые могут быть возвращены во время последующих инфекций.
Цай говорит, что именно поэтому вакцины-кандидаты, которые хорошо себя зарекомендовали на мышах, ранее не подвергавшихся воздействию патогена, не смогли защитить людей от новых встреч с S. aureus. Однако, когда исследователи подвергли мышей воздействию человеческих антител к S. aureus перед вакцинацией, чтобы воспроизвести наш ранний опыт с бактериями, вакцина перестала работать.
Иршад Хаджам, Джордж Лю и Чи-Мин Цай в лаборатории Лю, Израильский биомедицинский исследовательский центр. Автор: Кайл Дайкс/UC San Diego Health Sciences
В-клетки
В исследовании JCI Цай, Лю и их команда пытались понять, что делает антитела S. aureus бесполезными в борьбе с патогеном после вакцинации. Исследователи подвергли мышей воздействию S. aureus, а затем привили их вакциной Iron Surface Determinant B (IsdB), которая, как ранее было показано, обеспечивает иммунитет к S. aureus у мышей, не восприимчивых к бактериям.
Команда обнаружила, что В-клетки — белые кровяные клетки, которые вырабатывают антитела — секретируют обилие ИЛ-10 при повторном столкновении с S. aureus. Внутри В-клеток ИЛ-10 направляет ферменты на добавление сахара, называемого сиаловой кислотой, к Fc-области антител — области, отвечающей за выработку соответствующего иммунного ответа.
При обильном содержании сахара нейтрализуется антистафилококковая активность антител, вырабатываемых В-клетками, что делает их неспособными уничтожить патоген.
«ИЛ-10 помогает производить тонны этого типа сахара, и тем самым отключает нашу иммунную систему», — сказал Цай. Однако исследователи также обнаружили, что блокирование ИЛ-10 во время иммунизации восстанавливает эффективность вакцины. «Та же вакцина, которая не работала раньше, теперь отлично работает на мышах», — добавил он.
Т-клетки
В то время как исследование JCI было сосредоточено на роли IL-10 в В-клетках, статья Nature Communications , возглавляемая первым автором Иршадом А. Хаджамом, доктором философии, помощником научного сотрудника проекта в лаборатории Лю, изучала, как S. aureus взаимодействует с CD4 + T-лимфоцитами, также известными как хелперные Т-клетки. Это белые кровяные клетки, которые обнаруживают инфекции и активируют другие иммунные клетки для атаки и уничтожения патогенов.
Исследователи обнаружили, что, как и В-клетки, Т-хелперные клетки также секретируют избыточное количество ИЛ-10 в ответ на S. aureus у мышей, ранее подвергшихся воздействию S. aureus и впоследствии вакцинированных от него.
IL-10 подавляет способность Т-хелперных клеток вырабатывать интерлейкин-17 (IL-17A), цитокин, который особенно эффективен при борьбе с инфекциями S. aureus. Но, блокируя IL-10 или добавляя вещество под названием CAF01, известное тем, что оно повышает эффективность вакцины за счет усиления реакции Т-клеток на микробные инфекции, исследователи смогли восстановить уровень IL-17A.
«Добавление CAF01 во время вакцинации помогло превратить неэффективную вакцину IsdB в ту, которая работала на мышах, подвергшихся воздействию S. aureus», — сказал Хаджам. «Удивительно, но она также работала с несколькими другими неэффективными вакцинами против S. aureus».
Результаты обоих исследований могут стать хорошей новостью для разработки вакцины против S. aureus у людей. Лю говорит, что, возможно, уже разработанные, но неудавшиеся вакцины против S. aureus можно сделать эффективными, блокируя IL-10 или усиливая IL-17A во время вакцинации.
Он добавляет, что продукция ИЛ-10 рядом других микробов, включая Clostridioides difficile и малярию, может быть причиной того, почему многообещающие вакцины от этих заболеваний не дали результатов в клинических испытаниях на людях , что позволяет предположить, что блокирование цитокина также может восстановить их эффективность.