Новые генные терапии серповидноклеточной анемии, включая лечение с редактированием генов Casgevy, основанное на исследованиях в Бостонской детской больнице, стали переломными моментами для пациентов, которые их получили. Но Стюарт Оркин, доктор медицины, гематолог Бостонской детской больницы, чья работа привела к Casgevy, хочет пойти еще дальше.

«Редактирующая терапия — это замечательное достижение, но только малая часть людей, которым она может принести пользу, когда-либо ее получит», — говорит Оркин. «Если бы у нас была таблетка, которая могла бы делать то, что делает генетика, это было бы здорово».

В новой работе, только что опубликованной в журнале Science , Оркин и его команда из Центра по изучению детского рака и заболеваний крови Dana-Farber/Boston Children\’s Cancer and Blood Disorder Center сделали важный шаг в этом направлении. Их открытие может проложить путь к созданию низкомолекулярного препарата, который может быть доступен всем пациентам с серповидноклеточной анемией, а также пациентам с бета-талассемией.

Возобновление выработки фетального гемоглобина
При серповидноклеточной анемии мутация гена заставляет молекулы гемоглобина в эритроцитах формировать жесткую цепь. Это заставляет клетки застывать в форме серпа, закупоривая кровеносные сосуды и вызывая приступы боли. Casgevy работает, позволяя людям вырабатывать фетальную форму гемоглобина, которая не вызывает серповидность. Он делает это, подавляя ген BCL11A, который обычно останавливает выработку фетального гемоглобина после рождения. Это позволяет возобновить выработку фетального гемоглобина.

Однако Casgevy и другие методы генной терапии серповидноклеточной анемии сложны и требуют от девяти месяцев до года для завершения, включая химиотерапию и недели госпитализации. Мечтой Оркина было найти препарат с небольшой молекулой, который можно было бы принимать перорально, что позволило бы лечить большие группы людей.

Ранние работы 1980-х годов, в которых принимал участие Оркин, выявили один пероральный препарат, гидроксимочевину, который повышает уровень фетального гемоглобина. FDA одобрило его в 1998 году. Но Оркин говорит, что гидроксимочевина и другие доступные препараты не действуют на всех пациентов и не очень эффективны.

«Белок BCL11A — это лучшая и самая прямая цель, — говорит он, — но по нему трудно попасть, и иногда его называют не поддающимся лечению».

Дестабилизация BCL11A
В новой работе Оркин и его коллеги исследовали структуру и химию белка BCL11A, ища способы его воздействия. Они обнаружили, что для того, чтобы BCL11A был стабилен в клетках и мог остановить выработку фетального гемоглобина, он должен собраться в тетрамер — четыре связанные молекулы BCL11A. Он делает это с помощью цинкового пальца, небольшого белка, обернутого вокруг молекулы цинка.

Группа Оркина теперь сообщила о кристаллической структуре тетрамера BCL11A и предложила несколько способов воздействия на него с помощью малых молекул.

«Тетрамер похож на каплю с уголками и щелями», — говорит Оркин. «Подход, над которым мы работаем, заключается в том, чтобы поместить небольшие молекулы в поверхностные карманы. Мы думаем, что это может дестабилизировать тетрамер или привлечь систему деградации клеток, чтобы разрушить его».

Оркин и его коллеги продолжают изучать эту и другие стратегии. «Потребовалось много времени, чтобы собрать всю историю воедино», — говорит он. «Я думаю, это откроет новые подходы к разработке лекарств ».