Обнаружена новая генетическая мутация, подавляющая рост рака
Исследователи Юго-западного медицинского центра UT выявили генетическую мутацию, которая замедляет рост меланомы и потенциально других видов рака, используя силу иммунной системы. Их выводы, опубликованные в журнале Journal of Experimental Medicine , могут привести к появлению новых методов лечения, которые улучшат результаты существующих иммунотерапий рака.
«Наши результаты указывают на совершенно новый тип терапевтической мишени, которая когда-нибудь может быть использована для подавления широкого спектра видов рака», — сказал Хэсинь Ши, доктор философии, доцент Центра генетики защиты организма и иммунологии Юго-Западного университета Техаса.
Доктор Ши руководил исследованием совместно с Брюсом Бейтлером, доктором медицины, директором Центра генетики защиты хозяина и профессором иммунологии и внутренней медицины. Доктор Бейтлер был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине 2011 года за открытие важного семейства рецепторов, которые позволяют млекопитающим быстро ощущать инфекцию и вызывать воспалительную реакцию. Он также является членом Программы исследований клеточных сетей в раке в Центре комплексного изучения рака Гарольда К. Симмонса в UTSW.
Исследователи идентифицировали множество генов, известных как онкогены, которые инициируют и вызывают рак при мутации. Хотя ученые давно предполагали, что мутации, защищающие от рака, также существуют в геноме человека, доктор Ши объяснил, что найти их путем изучения людей было сложно, поскольку люди, несущие эти генетические варианты, не показывают никаких очевидных отличий по сравнению с другими.
Для поиска генов, которые обеспечивают устойчивость к опухолям, доктора Ши и Бойтлер и коллеги из UTSW создали мышиные модели с различными генетическими мутациями , а затем искали мышей, у которых не развивались опухоли или наблюдался ограниченный рост рака. Затем они использовали метод, недавно разработанный в лаборатории Бойтлера, называемый автоматизированным мейотическим картированием (AMM), который отслеживает необычные особенности интереса у мутантных мышей до причинных мутаций.
Исследователи быстро нацелились на ген под названием H2-Aa. Мыши, несущие две мутировавшие копии этого гена, из-за чего у них полностью отсутствовал белок H2-Aa, часто не демонстрировали роста опухоли после воздействия клеток меланомы . У тех, кто нес одну мутировавшую копию, наблюдалось значительное снижение роста по сравнению с мышами, несущими строго «дикую» форму гена. H2-Aa отвечает за выработку части иммунного белка, называемого MHC класса II, который помогает иммунной системе отличать собственные белки от чужеродных, подготавливая ее к атаке потенциальных захватчиков.
Используя генную инженерию , исследователи сузили функцию поддержки рака H2-Aa до его присутствия на поверхности подкласса иммунных клеток, называемых дендритными клетками. Устранение H2-Aa только в этих клетках было достаточным для имитации отсутствия H2-Aa во всем организме. Когда исследователи сравнили опухоли, которые развились у мышей дикого типа, и опухоли у мышей, у которых отсутствовал H2-Aa, опухоли у мутантных мышей были инфильтрированы большим количеством дендритных клеток, а также большим количеством борющихся с опухолью Т-клеток CD8 и гораздо меньшим количеством регуляторных Т-клеток, которые подавляют противораковую иммунную активность.
В поисках фармацевтического препарата, который мог бы производить те же эффекты, что и мутантный H2-Aa, исследователи разработали моноклональное антитело — белок, который блокирует эффекты других белков — против H2-Aa. Хотя антитело имело значительный противораковый эффект при введении мышам с опухолями меланомы, его эффект значительно усиливался, когда исследователи также лечили тех же мышей препаратом-ингибитором контрольных точек, типом иммунотерапии. С другой стороны, без моноклональных антител против H2-Aa ингибиторы контрольных точек не оказывали никакого влияния на рост рака.
Доктор Бейтлер предположил, что моноклональные антитела, нацеленные на человеческую форму этого и других близкородственных белков, могут иметь аналогичный эффект, выступая в качестве жизнеспособного лечения рака сами по себе или в качестве усиления иммунотерапевтических методов лечения. Эта идея может быть в конечном итоге проверена в клинических испытаниях, сказал он.
«От половины до двух третей пациентов с меланомой не реагируют на ингибиторы контрольных точек», — сказал доктор Бейтлер. «Эти результаты могли бы быть очень полезными, если бы мы могли помочь всем реагировать на них».